PURPOSE Congenital heart disease (CHD) affects up to 1% of live births. However, a genetic diagnosis is not made in most cases. The purpose of this study was to assess the outcomes of genome sequencing (GS) of a heterogeneous cohort of CHD patients. METHODS Ninety-seven families with probands born with CHD requiring surgical correction were recruited for genome sequencing. At minimum, a proband-parents trio was sequenced per family. GS data were analyzed via a two-tiered method: application of a high-confidence gene screen (hcCHD), and comprehensive analysis. Identified variants were assessed for pathogenicity using the American College of Medical Genetics and Genomics-Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP) guidelines. RESULTS Clinically relevant genetic variants in known and emerging CHD genes were identified. The hcCHD screen identified a clinically actionable variant in 22% of families. Subsequent comprehensive analysis identified a clinically actionable variant in an additional 9% of families in genes with recent disease associations. Overall, this two-tiered approach provided a clinically relevant variant for 31% of families. CONCLUSIONS Interrogating GS data using our two-tiered method allowed identification of variants with high clinical utility in a third of our heterogeneous cohort. However, association of emerging genes with CHD etiology, and development of novel technologies for variant assessment and interpretation, will increase diagnostic yield during future reassessment of our GS data.

中文翻译：

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从先天性心脏病家族的基因组测序中鉴定临床上可行的变异。

目的 先天性心脏病 (CHD) 影响多达 1% 的活产婴儿。然而，在大多数情况下不会进行基因诊断。本研究的目的是评估异质 CHD 患者队列的基因组测序 (GS) 结果。方法招募97个先证者家庭进行基因组测序。至少，每个家庭都对先证父母三人组进行了测序。GS 数据通过两层方法进行分析：应用高置信度基因筛选 (hcCHD) 和综合分析。使用美国医学遗传学和基因组学-分子病理学协会 (ACMG-AMP) 指南评估鉴定的变异的致病性。结果 鉴定了已知和新出现的 CHD 基因中的临床相关遗传变异。hcCHD 筛查在 22% 的家庭中发现了临床上可行的变异。随后的综合分析在另外 9% 的基因家族中发现了一种临床上可行的变异，这些基因与最近的疾病相关。总体而言，这种两层方法为 31% 的家庭提供了临床相关的变体。结论 使用我们的两层方法查询 GS 数据允许在我们的异质队列的三分之一中鉴定具有高临床效用的变体。然而，新兴基因与冠心病病因的关联，以及变异评估和解释新技术的开发，将在未来重新评估我们的 GS 数据时提高诊断率。随后的综合分析在另外 9% 的基因家族中发现了一种临床上可行的变异，这些基因与最近的疾病相关。总体而言，这种两层方法为 31% 的家庭提供了临床相关的变体。结论 使用我们的两层方法查询 GS 数据允许在我们的异质队列的三分之一中鉴定具有高临床效用的变体。然而，新兴基因与冠心病病因的关联，以及变异评估和解释新技术的开发，将在未来重新评估我们的 GS 数据时提高诊断率。随后的综合分析在另外 9% 的基因家族中发现了一种临床上可行的变异，这些基因与最近的疾病相关。总体而言，这种两层方法为 31% 的家庭提供了临床相关的变体。结论 使用我们的两层方法查询 GS 数据允许在我们的异质队列的三分之一中鉴定具有高临床效用的变体。然而，新兴基因与冠心病病因的关联，以及变异评估和解释新技术的开发，将在未来重新评估我们的 GS 数据时提高诊断率。结论 使用我们的两层方法查询 GS 数据允许在我们的异质队列的三分之一中鉴定具有高临床效用的变体。然而，新兴基因与冠心病病因的关联，以及变异评估和解释新技术的开发，将在未来重新评估我们的 GS 数据时提高诊断率。结论 使用我们的两层方法查询 GS 数据允许在我们的异质队列的三分之一中鉴定具有高临床效用的变体。然而，新兴基因与冠心病病因的关联，以及变异评估和解释新技术的开发，将在未来重新评估我们的 GS 数据时提高诊断率。