Hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV), which aids ventilation-perfusion matching in the lungs, is triggered by mechanisms intrinsic to pulmonary arterial smooth muscles. The unique sensitivity of these muscles to hypoxia is conferred by mitochondrial cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 2, the inhibition of which has been proposed to trigger HPV through increased generation of mitochondrial reactive oxygen species. Contrary to this model, we have shown that the LKB1-AMPK-α1 signaling pathway is critical to HPV. Spectral Doppler ultrasound revealed that deletion of the AMPK-α1 catalytic subunit blocked HPV in mice during mild (8% O2) and severe (5% O2) hypoxia, whereas AMPK-α2 deletion attenuated HPV only during severe hypoxia. By contrast, neither of these genetic manipulations affected serotonin-induced reductions in pulmonary vascular flow. HPV was also attenuated by reduced expression of LKB1, a kinase that activates AMPK during energy stress, but not after deletion of CaMKK2, a kinase that activates AMPK in response to increases in cytoplasmic Ca2+ Fluorescence imaging of acutely isolated pulmonary arterial myocytes revealed that AMPK-α1 or AMPK-α2 deletion did not affect mitochondrial membrane potential during normoxia or hypoxia. However, deletion of AMPK-α1, but not of AMPK-α2, blocked hypoxia from inhibiting KV1.5, the classical "oxygen-sensing" K+ channel in pulmonary arterial myocytes. We conclude that LKB1-AMPK-α1 signaling pathways downstream of mitochondria are critical for the induction of HPV, in a manner also supported by AMPK-α2 during severe hypoxia.

中文翻译：

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LKB1-AMPK-α1 信号通路触发线粒体下游缺氧性肺血管收缩。

低氧性肺血管收缩 (HPV) 有助于肺部的通气-灌注匹配，是由肺动脉平滑肌的内在机制触发的。这些肌肉对缺氧的独特敏感性是由线粒体细胞色素 c 氧化酶亚基 4 亚基 2 赋予的，其抑制作用已被提议通过增加线粒体活性氧的产生来触发 HPV。与该模型相反，我们已经证明 LKB1-AMPK-α1 信号通路对 HPV 至关重要。光谱多普勒超声显示 AMPK-α1 催化亚基的缺失在轻度（8% O2）和严重（5% O2）缺氧期间阻断了小鼠的 HPV，而 AMPK-α2 缺失仅在严重缺氧期间减弱了 HPV。相比之下，这些基因操作都没有影响血清素诱导的肺血管流量减少。HPV 也因 LKB1 的表达降低而减弱，LKB1 是一种在能量应激期间激活 AMPK 的激酶，但在 CaMKK2 缺失后没有，CaMKK2 是一种激活 AMPK 以响应细胞质 Ca2+ 增加的激酶 急性分离的肺动脉肌细胞的荧光成像显示 AMPK-在常氧或缺氧期间，α1 或 AMPK-α2 缺失不影响线粒体膜电位。然而，AMPK-α1 的缺失，而不是 AMPK-α2 的缺失，阻止了缺氧抑制 KV1.5，肺动脉肌细胞中经典的“氧感应”K+ 通道。我们得出结论，线粒体下游的 LKB1-AMPK-α1 信号通路对 HPV 的诱导至关重要，AMPK-α2 在严重缺氧期间也支持这种方式。但在 CaMKK2 缺失后，一种激酶可响应细胞质 Ca2+ 的增加而激活 AMPK 然而，AMPK-α1 的缺失，而不是 AMPK-α2 的缺失，阻止了缺氧抑制 KV1.5，肺动脉肌细胞中经典的“氧感应”K+ 通道。我们得出结论，线粒体下游的 LKB1-AMPK-α1 信号通路对 HPV 的诱导至关重要，AMPK-α2 在严重缺氧期间也支持这种方式。但在 CaMKK2 缺失后，一种激酶可响应细胞质 Ca2+ 的增加而激活 AMPK 然而，AMPK-α1 的缺失，而不是 AMPK-α2 的缺失，阻止了缺氧抑制 KV1.5，肺动脉肌细胞中经典的“氧感应”K+ 通道。我们得出结论，线粒体下游的 LKB1-AMPK-α1 信号通路对 HPV 的诱导至关重要，AMPK-α2 在严重缺氧期间也支持这种方式。激活 AMPK 以响应细胞质 Ca2+ 增加的激酶 急性分离的肺动脉肌细胞的荧光成像显示 AMPK-α1 或 AMPK-α2 缺失在常氧或缺氧期间不影响线粒体膜电位。然而，AMPK-α1 的缺失，而不是 AMPK-α2 的缺失，阻止了缺氧抑制 KV1.5，肺动脉肌细胞中经典的“氧感应”K+ 通道。我们得出结论，线粒体下游的 LKB1-AMPK-α1 信号通路对 HPV 的诱导至关重要，AMPK-α2 在严重缺氧期间也支持这种方式。激活 AMPK 以响应细胞质 Ca2+ 增加的激酶 急性分离的肺动脉肌细胞的荧光成像显示 AMPK-α1 或 AMPK-α2 缺失在常氧或缺氧期间不影响线粒体膜电位。然而，AMPK-α1 的缺失，而不是 AMPK-α2 的缺失，阻止了缺氧抑制 KV1.5，肺动脉肌细胞中经典的“氧感应”K+ 通道。我们得出结论，线粒体下游的 LKB1-AMPK-α1 信号通路对 HPV 的诱导至关重要，AMPK-α2 在严重缺氧期间也支持这种方式。