Overcoming the lack of effective treatments and the continuous clinical trial failures in neurodegenerative drug discovery might require a shift from the prevailing paradigm targeting pathogenesis to the one targeting simultaneously neuroprotection and neuroregeneration. In the studies reported herein, we sought to identify small molecules that might exert neuroprotective and neuroregenerative potential as tools against neurodegenerative diseases. In doing so, we started from the reported neuroprotective/neuroregenerative mechanisms of psychotropic drugs featuring a tricyclic alkylamine scaffold. Thus, we designed a focused-chemical library of 36 entries aimed at exploring the structural requirements for efficient neuroprotective/neuroregenerative cellular activity, without the manifestation of toxicity. To this aim, we developed a synthetic protocol, which overcame the limited applicability of previously reported procedures. Next, we evaluated the synthesized compounds through a phenotypic screening pipeline, based on primary neuronal systems. Phenothiazine 2Bc showed improved neuroregenerative and neuroprotective properties with respect to reference drug desipramine (2Aa). Importantly, we have also shown that 2Bc outperformed currently available drugs in cell models of Alzheimer's and Parkinson's diseases and attenuates microglial activation by reducing iNOS expression.

中文翻译：

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具有神经保护和神经再生潜能的精神类似物重点图书馆。

克服有效治疗方法的缺乏和神经退行性药物发现中持续的临床试验失败，可能需要从以靶向发病机制为主导的范式转变为同时以神经保护和神经再生为靶向的范式。在本文报道的研究中，我们试图鉴定可能发挥神经保护和神经再生潜能的小分子，作为对抗神经退行性疾病的工具。为此，我们从报道的以三环烷基胺骨架为特征的精神药物的神经保护/神经再生机制入手。因此，我们设计了36个条目的集中化学库，旨在探索有效的神经保护/神经再生细胞活性的结构要求，而没有毒性表现。为了这个目的，我们开发了一种综合方案，克服了先前报道的程序的局限性。接下来，我们基于主要神经元系统通过表型筛选管道评估了合成的化合物。相对于参考药物地昔帕明（2Aa），吩噻嗪2Bc表现出改善的神经再生和神经保护特性。重要的是，我们还表明2Bc在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病细胞模型中的表现优于目前可用的药物，并通过降低iNOS的表达减弱了小胶质细胞的激活。相对于参考药物地昔帕明（2Aa），吩噻嗪2Bc表现出改善的神经再生和神经保护特性。重要的是，我们还表明2Bc在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病细胞模型中的表现优于目前可用的药物，并通过降低iNOS的表达减弱了小胶质细胞的激活。相对于参考药物地昔帕明（2Aa），吩噻嗪2Bc表现出改善的神经再生和神经保护特性。重要的是，我们还表明2Bc在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病细胞模型中的表现优于目前可用的药物，并通过降低iNOS的表达减弱了小胶质细胞的激活。