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Design, Synthesis, and SAR Studies of Heteroarylpyrimidines and Heteroaryltriazines as CB2R Ligands
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2018-11-05 , DOI: 10.1002/cmdc.201800541 Hai-Yan Qian 1 , Zhi-Long Wang 2 , Li-Li Chen 1 , You-Lu Pan 1 , Xiao-Yu Xie 1 , Xin Xie 2 , Jian-Zhong Chen 1
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2018-11-05 , DOI: 10.1002/cmdc.201800541 Hai-Yan Qian 1 , Zhi-Long Wang 2 , Li-Li Chen 1 , You-Lu Pan 1 , Xiao-Yu Xie 1 , Xin Xie 2 , Jian-Zhong Chen 1
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Herein we describe the design and synthesis of a new series of heteroarylpyrimidine/heteroaryltriazine derivatives on the basis of quinazoline‐2,4(1H,3H)‐diones as CB2R‐selective ligands using a bioisosterism strategy. An acetamide group was explored to displace the enamine linker of the lead compound for the purpose of stereoisomerism elimination and hydrophilicity increase. As a result, some of the synthesized compounds showed high bioactivity and selectivity for CB2R in calcium mobilization assays, and four displayed CB2R agonist activity, with EC50 values below 30 nm. The compound exhibiting the highest agonist activity toward CB2R (EC50=7.53±3.15 nm) had a selectivity over CB1R of more than 1328‐fold. Moreover, structure–activity relationship (SAR) studies indicated that the substituents on the nucleus play key roles in the functionality of a ligand, with one such example demonstrating CB2R antagonist activity. Additionally, molecular docking simulations were conducted with the aim of better understanding of these new derivatives in relation to the structural requirements for agonists/antagonists binding to CB2R.
中文翻译：
杂芳基嘧啶和杂芳基三嗪作为CB2R配体的设计，合成和SAR研究
在本文中，我们基于喹诺林-2,4（1 H，3 H）-二酮作为CB 2 R-选择性配体，使用生物等排策略，描述了一系列新的杂芳基嘧啶/杂芳基三嗪衍生物的设计和合成。为了消除立体异构和增加亲水性，研究了乙酰胺基团取代了前导化合物的烯胺连接基。结果，一些合成的化合物在钙动员测定中显示出对CB 2 R的高生物活性和选择性，并且有四个显示出CB 2 R激动剂活性，EC 50值低于30 n m。该化合物对CB 2表现出最高的激动剂活性R（EC 50 = 7.53±3.15 n m）对CB 1 R的选择性超过1328倍。此外，结构-活性关系（SAR）研究表明，核上的取代基在配体的功能中起关键作用，其中一个例子证明了CB 2 R拮抗剂的活性。此外，进行分子对接模拟的目的是为了更好地了解这些新衍生物与结合CB 2 R的激动剂/拮抗剂的结构要求。
更新日期：2018-11-05
中文翻译：
杂芳基嘧啶和杂芳基三嗪作为CB2R配体的设计，合成和SAR研究
在本文中，我们基于喹诺林-2,4（1 H，3 H）-二酮作为CB 2 R-选择性配体，使用生物等排策略，描述了一系列新的杂芳基嘧啶/杂芳基三嗪衍生物的设计和合成。为了消除立体异构和增加亲水性，研究了乙酰胺基团取代了前导化合物的烯胺连接基。结果，一些合成的化合物在钙动员测定中显示出对CB 2 R的高生物活性和选择性，并且有四个显示出CB 2 R激动剂活性，EC 50值低于30 n m。该化合物对CB 2表现出最高的激动剂活性R（EC 50 = 7.53±3.15 n m）对CB 1 R的选择性超过1328倍。此外，结构-活性关系（SAR）研究表明，核上的取代基在配体的功能中起关键作用，其中一个例子证明了CB 2 R拮抗剂的活性。此外，进行分子对接模拟的目的是为了更好地了解这些新衍生物与结合CB 2 R的激动剂/拮抗剂的结构要求。
京公网安备 11010802027423号