PURPOSE There is an urgent need for a more effective intervention to slow or prevent progression of age-related macular degeneration (AMD) from its early stages to vision-threatening late complications. Subthreshold nanosecond laser (SNL) treatment has shown promise in preclinical studies and a pilot study in intermediate AMD (iAMD) as a potential treatment. We aimed to evaluate the safety of SNL treatment in iAMD and its efficacy for slowing progression to late AMD. DESIGN The Laser Intervention in Early Stages of Age-Related Macular Degeneration (LEAD) study is a 36-month, multicenter, randomized, sham-controlled trial. PARTICIPANTS Two hundred ninety-two participants with bilateral large drusen and without OCT signs of atrophy. METHODS Participants were assigned randomly to receive Retinal Rejuvenation Therapy (2RT®; Ellex Pty Ltd, Adelaide, Australia) SNL or sham treatment to the study eye at 6-monthly intervals. MAIN OUTCOME MEASURES The primary efficacy outcome was the time to development of late AMD defined by multimodal imaging (MMI). Safety was assessed by adverse events. RESULTS Overall, progression to late AMD was not slowed significantly with SNL treatment compared with sham treatment (adjusted hazard ratio [HR], 0.61; 95% confidence interval [CI], 0.33-1.14; P = 0.122). However, a post hoc analysis showed evidence of effect modification based on the coexistence of reticular pseudodrusen (RPD; adjusted interaction P = 0.002), where progression was slowed for the 222 participants (76.0%) without coexistent RPD at baseline (adjusted HR, 0.23; 95% CI, 0.09-0.59; P = 0.002), whereas an increased progression rate (adjusted HR, 2.56; 95% CI, 0.80-8.18; P = 0.112) was observed for the 70 participants (24.0%) with RPD with SNL treatment. Differences between the groups in serious adverse events were not significant. CONCLUSIONS In participants with iAMD without MMI-detected signs of late AMD, no significant difference in the overall progression rate to late AMD between those receiving SNL and sham treatment were observed. However, SNL treatment may have a role in slowing progression for those without coexistent RPD and may be inappropriate in those with RPD, warranting caution when considering treatment in clinical phenotypes with RPD. Our findings provide compelling evidence for further trials of the 2RT® laser, but they should not be extrapolated to other short-pulse lasers.

中文翻译：

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亚阈值纳秒激光干预与年龄相关的黄斑变性：LEAD随机对照临床试验。

目的迫切需要一种更有效的干预措施，以减缓或预防年龄相关性黄斑变性（AMD）从早期发展到威胁视力的晚期并发症。亚阈值纳秒激光（SNL）治疗已在临床前研究和中间AMD（iAMD）的中试研究中显示出了潜在的治疗前景。我们旨在评估SNL在iAMD中的安全性以及其减缓向晚期AMD进展的功效。设计年龄相关性黄斑变性早期的激光干预（LEAD）研究是一项为期36个月的多中心，随机，假对照试验。参与者292名参与者，双侧大玻璃疣，无OCT萎缩迹象。方法参与者被随机分配接受视网膜嫩肤疗法（2RT®； Ellex Pty Ltd，阿德莱德，澳大利亚）以每6个月的间隔对研究对象的眼睛进行SNL或假手术治疗。主要观察指标主要疗效结果是通过多峰成像（MMI）定义的晚期AMD发生的时间。通过不良事件评估安全性。结果总的来说，与假手术相比，SNL治疗至晚期AMD的进展没有显着减慢（风险比[HR]为0.61； 95％置信区间[CI]为0.33-1.14； P = 0.122）。但是，事后分析显示，根据网状假性双鹤（RPD；调整后的相互作用P = 0.002）的共存，效果改善的证据表明，在基线时RPD不共存的222名参与者（76.0％）的进展减慢了（调整后的HR为0.23） ； 95％CI，0.09-0.59； P = 0.002），而进展速度增加（调整后的HR，2.56； 95％CI，0.80-8.18； P = 0。在接受SNL治疗的RPD的70名参与者中（24.0％）观察到112）。两组之间在严重不良事件上的差异不显着。结论在没有MMI的iAMD参与者中，没有发现晚期AMD的迹象，接受SNL和假手术治疗的患者中，晚期AMD的总体进展率没有显着差异。但是，对于没有共存RPD的患者，SNL治疗可能会减慢其进展，而对于RPD合并的患者可能不适合，因此在考虑使用RPD临床表型进行治疗时应格外小心。我们的发现为2RT®激光器的进一步试验提供了令人信服的证据，但不应将其推断为其他短脉冲激光器。两组之间在严重不良事件上的差异不显着。结论在没有MMI的iAMD参与者中，没有发现晚期AMD的迹象，接受SNL和假手术治疗的患者中，晚期AMD的总体进展率没有显着差异。但是，对于没有共存RPD的患者，SNL治疗可能会减慢其进展，而对于RPD合并的患者可能不适合，因此在考虑使用RPD临床表型进行治疗时应格外小心。我们的发现为2RT®激光器的进一步试验提供了令人信服的证据，但不应将其推断为其他短脉冲激光器。两组之间在严重不良事件上的差异不显着。结论在没有MMI的iAMD参与者中，没有发现晚期AMD的迹象，接受SNL和假治疗的患者中，晚期AMD的总体进展率没有显着差异。但是，对于没有共存RPD的患者，SNL治疗可能会减慢其进展，而对于RPD合并的患者可能不适合，因此在考虑使用RPD临床表型进行治疗时应格外小心。我们的发现为2RT®激光器的进一步试验提供了令人信服的证据，但不应将其推断为其他短脉冲激光器。在接受SNL和假手术治疗的患者中，晚期AMD的总体进展率没有显着差异。但是，对于没有共存RPD的患者，SNL治疗可能会减慢其进展，而对于RPD合并的患者可能不适合，因此在考虑使用RPD临床表型进行治疗时应格外小心。我们的发现为2RT®激光器的进一步试验提供了令人信服的证据，但不应将其推断为其他短脉冲激光器。在接受SNL和假手术治疗的患者中，晚期AMD的总体进展率没有显着差异。但是，对于没有共存RPD的患者，SNL治疗可能会减慢其进展，而对于RPD合并的患者可能不适合，因此在考虑使用RPD临床表型进行治疗时应格外小心。我们的发现为2RT®激光器的进一步试验提供了令人信服的证据，但不应将其推断为其他短脉冲激光器。