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Improved Cancer Immunochemotherapy via Optimal Co-delivery of Chemotherapeutic and Immunomodulatory Agents
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-09-17 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00717 Yichao Chen 1 , Jingjing Sun 1 , Yixian Huang 1 , Binfeng Lu 2 , Song Li 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-09-17 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00717 Yichao Chen 1 , Jingjing Sun 1 , Yixian Huang 1 , Binfeng Lu 2 , Song Li 1
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It is highly demanded and still a big challenge to develop an effective formulation for immunochemotherapy against advanced tumors. We have previously reported a PEG-NLG-based immunostimulatory nanocarrier (PEG2k-Fmoc-NLG919) for co-delivery of an IDO1 inhibitor (NLG919) and a chemotherapeutic agent (paclitaxel, PTX). Although antitumor immune responses were enhanced with a PTX-loaded nanocarrier, the accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) was also significantly increased, which may limit the overall efficacy of therapy. In the present work, we developed an improved dual-functional nanocarrier (PEG5k-Fmoc-NLG2) to co-load PTX and sunitinib (SUN, a multitarget receptor tyrosine kinase inhibitor) for improved cancer immunochemotherapy. We found that the recruited MDSCs negatively impacted the overall antitumor activity of the PTX-loaded PEG-NLG nanocarrier. Mechanistic study suggests that this is likely attributed to the PTX-mediated induction of a number of chemokines that are involved in the recruitment of MDSCs. We have further shown that the induction of these chemokines was drastically blocked by SUN. Co-delivery of PTX and SUN via the PEG5k-Fmoc-NLG9192 nanocarrier led to a further improvement in the therapeutic efficacy with a concomitant reduction in MDSCs.
中文翻译：
通过化疗和免疫调节剂的最佳联合给药改善癌症免疫化疗
开发一种有效的针对晚期肿瘤的免疫化疗制剂的需求很大，但仍然是一个巨大的挑战。我们之前报道了一种基于 PEG-NLG 的免疫刺激纳米载体 (PEG 2k -Fmoc-NLG919)，用于共同递送 IDO1 抑制剂 (NLG919) 和化疗剂 (紫杉醇，PTX)。尽管负载 PTX 的纳米载体增强了抗肿瘤免疫反应，但骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的积累也显着增加，这可能会限制治疗的总体疗效。在目前的工作中，我们开发了一种改进的双功能纳米载体（PEG 5k -Fmoc-NLG 2）共同加载 PTX 和舒尼替尼（SUN，一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）以改善癌症免疫化疗。我们发现，招募的 MDSC 对负载 PTX 的 PEG-NLG 纳米载体的整体抗肿瘤活性产生负面影响。机制研究表明，这可能归因于 PTX 介导的多种趋化因子的诱导，这些趋化因子参与 MDSC 的募集。我们进一步表明，这些趋化因子的诱导被 SUN 彻底阻断。通过 PEG 5k -Fmoc-NLG919 2纳米载体共同递送 PTX 和 SUN进一步提高了治疗效果，同时减少了 MDSC。
更新日期：2018-09-17
中文翻译：
通过化疗和免疫调节剂的最佳联合给药改善癌症免疫化疗
开发一种有效的针对晚期肿瘤的免疫化疗制剂的需求很大，但仍然是一个巨大的挑战。我们之前报道了一种基于 PEG-NLG 的免疫刺激纳米载体 (PEG 2k -Fmoc-NLG919)，用于共同递送 IDO1 抑制剂 (NLG919) 和化疗剂 (紫杉醇，PTX)。尽管负载 PTX 的纳米载体增强了抗肿瘤免疫反应，但骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的积累也显着增加，这可能会限制治疗的总体疗效。在目前的工作中，我们开发了一种改进的双功能纳米载体（PEG 5k -Fmoc-NLG 2）共同加载 PTX 和舒尼替尼（SUN，一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）以改善癌症免疫化疗。我们发现，招募的 MDSC 对负载 PTX 的 PEG-NLG 纳米载体的整体抗肿瘤活性产生负面影响。机制研究表明，这可能归因于 PTX 介导的多种趋化因子的诱导，这些趋化因子参与 MDSC 的募集。我们进一步表明，这些趋化因子的诱导被 SUN 彻底阻断。通过 PEG 5k -Fmoc-NLG919 2纳米载体共同递送 PTX 和 SUN进一步提高了治疗效果，同时减少了 MDSC。
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