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Synthesis and Evaluation of New Bifunctional Chelators with Phosphonic Acid Arms for Gallium-68 Based PET Imaging in Melanoma
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2018-09-11 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00642 Yongkang Gai 1 , Lingyi Sun 2 , Xiaoli Lan , Dexing Zeng 2 , Guangya Xiang 1 , Xiang Ma 1
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2018-09-11 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00642 Yongkang Gai 1 , Lingyi Sun 2 , Xiaoli Lan , Dexing Zeng 2 , Guangya Xiang 1 , Xiang Ma 1
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Due to the increasing use of generator-produced radiometal Gallium-68 (68Ga) in positron-emission tomography/computed tomography (PET/CT), reliable bifunctional chelators that can efficiently incorporate 68Ga3+ into biomolecules are highly desirable. In this study, we synthesized two new bifunctional chelators bearing one or two phosphonic acid functional groups, named p-SCN-PhPr-NE2A1P and p-SCN-PhPr-NE2P1A, with the aim of enabling facile production of 68Ga-based radiopharmaceuticals. Both chelators were successfully conjugated to LLP2A-PEG4, a very late antigen-4 (VLA-4) targeting peptidomimetic ligand, to evaluate their application in 68Ga-based PET imaging. NE2P1A-PEG4-LLP2A exhibited the highest 68Ga3+ binding ability with molar activity of 37 MBq/nmol under mild temperature and neutral pH. Excellent serum stability of 68Ga-NE2P1A-PEG4-LLP2A was observed, which was consistent with the result obtained from density functional theory calculation. The in vitro cell study showed that 68Ga-NE2P1A-PEG4-LLP2A had significantly longer retention in B16F10 cells comparing to the reported retention of 64Cu-NE3TA-PEG4-LLP2A, although the uptake was relatively lower. In the biodistribution and micro-PET/CT imaging studies, high tumor uptake and low background were observed after 68Ga-NE2P1A-PEG4-LLP2A was injected into mice bearing B16F10 tumor xenografts, making it a highly promising radiotracer for noninvasive imaging of VLA-4 receptors overexpressed in melanoma.
中文翻译：
黑色素瘤中基于镓68的PET成像用膦酸臂新型双功能螯合剂的合成与评价
由于在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET / CT）中越来越多地使用发生器生产的放射性金属镓68（68 Ga），因此，可靠的双功能螯合剂能够有效地将68 Ga 3+掺入生物分子中是非常需要的。在这项研究中，我们合成了两个带有一个或两个膦酸官能团的新型双功能螯合剂，分别命名为p-SCN-PhPr-NE2A1P和p-SCN-PhPr-NE2P1A，目的是能够轻松生产68种基于Ga的放射性药物。两种螯合剂均成功偶联至LLP2A-PEG 4（一种非常晚期的抗原4（VLA-4）靶向拟肽配体），以评估其在基于68 Ga的PET成像中的应用。NE2P1A-PEG4 -LLP2A在中等温度和中性pH下表现出最高的68 Ga 3+结合能力，摩尔活性为37 MBq / nmol。观察到68 Ga-NE2P1A-PEG 4 -LLP2A具有出色的血清稳定性，这与从密度泛函理论计算获得的结果一致。体外细胞研究表明，与报道的64 Cu-NE3TA-PEG 4 -LLP2A的保留相比，68 Ga-NE2P1A-PEG 4 -LLP2A在B16F10细胞中的保留时间明显更长，尽管摄取相对较低。在生物分布和micro-PET / CT成像研究中，观察到高肿瘤摄取和低本底背景68将Ga-NE2P1A-PEG 4 -LLP2A注射到携带B16F10肿瘤异种移植物的小鼠中，使其成为在黑色素瘤中过表达的VLA-4受体的非侵入性成像的极有希望的放射性示踪剂。
更新日期：2018-09-11
中文翻译：
黑色素瘤中基于镓68的PET成像用膦酸臂新型双功能螯合剂的合成与评价
由于在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET / CT）中越来越多地使用发生器生产的放射性金属镓68（68 Ga），因此，可靠的双功能螯合剂能够有效地将68 Ga 3+掺入生物分子中是非常需要的。在这项研究中，我们合成了两个带有一个或两个膦酸官能团的新型双功能螯合剂，分别命名为p-SCN-PhPr-NE2A1P和p-SCN-PhPr-NE2P1A，目的是能够轻松生产68种基于Ga的放射性药物。两种螯合剂均成功偶联至LLP2A-PEG 4（一种非常晚期的抗原4（VLA-4）靶向拟肽配体），以评估其在基于68 Ga的PET成像中的应用。NE2P1A-PEG4 -LLP2A在中等温度和中性pH下表现出最高的68 Ga 3+结合能力，摩尔活性为37 MBq / nmol。观察到68 Ga-NE2P1A-PEG 4 -LLP2A具有出色的血清稳定性，这与从密度泛函理论计算获得的结果一致。体外细胞研究表明，与报道的64 Cu-NE3TA-PEG 4 -LLP2A的保留相比，68 Ga-NE2P1A-PEG 4 -LLP2A在B16F10细胞中的保留时间明显更长，尽管摄取相对较低。在生物分布和micro-PET / CT成像研究中，观察到高肿瘤摄取和低本底背景68将Ga-NE2P1A-PEG 4 -LLP2A注射到携带B16F10肿瘤异种移植物的小鼠中，使其成为在黑色素瘤中过表达的VLA-4受体的非侵入性成像的极有希望的放射性示踪剂。
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