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Small Molecule Targeting of Specific BAF (mSWI/SNF) Complexes for HIV Latency Reversal.
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2018-09-06 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.004 Christine A Marian 1 , Mateusz Stoszko 2 , Lili Wang 3 , Matthew W Leighty 3 , Elisa de Crignis 2 , Chad A Maschinot 1 , Jovylyn Gatchalian 4 , Benjamin C Carter 1 , Basudev Chowdhury 1 , Diana C Hargreaves 4 , Jeremy R Duvall 3 , Gerald R Crabtree 5 , Tokameh Mahmoudi 2 , Emily C Dykhuizen 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2018-09-06 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.004 Christine A Marian 1 , Mateusz Stoszko 2 , Lili Wang 3 , Matthew W Leighty 3 , Elisa de Crignis 2 , Chad A Maschinot 1 , Jovylyn Gatchalian 4 , Benjamin C Carter 1 , Basudev Chowdhury 1 , Diana C Hargreaves 4 , Jeremy R Duvall 3 , Gerald R Crabtree 5 , Tokameh Mahmoudi 2 , Emily C Dykhuizen 1
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The persistence of a pool of latently HIV-1-infected cells despite combination anti-retroviral therapy treatment is the major roadblock for a cure. The BAF (mammalian SWI/SNF) chromatin remodeling complex is involved in establishing and maintaining viral latency, making it an attractive drug target for HIV-1 latency reversal. Here we report a high-throughput screen for inhibitors of BAF-mediated transcription in cells and the subsequent identification of a 12-membered macrolactam. This compound binds ARID1A-specific BAF complexes, prevents nucleosomal positioning, and relieves transcriptional repression of HIV-1. Through this mechanism, these compounds are able to reverse HIV-1 latency in an in vitro T cell line, an ex vivo primary cell model of HIV-1 latency, and in patient CD4+ T cells without toxicity or T cell activation. These macrolactams represent a class of latency reversal agents with unique mechanism of action, and can be combined with other latency reversal agents to improve reservoir targeting.
中文翻译：
用于逆转 HIV 潜伏期的特定 BAF (mSWI/SNF) 复合物的小分子靶向。
尽管采用联合抗逆转录病毒疗法，但潜在 HIV-1 感染细胞库的持续存在是治愈的主要障碍。 BAF（哺乳动物 SWI/SNF）染色质重塑复合物参与建立和维持病毒潜伏期，使其成为逆转 HIV-1 潜伏期的有吸引力的药物靶点。在此，我们报告了细胞中 BAF 介导的转录抑制剂的高通量筛选以及随后 12 元大环内酰胺的鉴定。该化合物结合 ARID1A 特异性 BAF 复合物，防止核小体定位，并减轻 HIV-1 的转录抑制。通过这种机制，这些化合物能够逆转体外 T 细胞系（HIV-1 潜伏期的离体原代细胞模型）和患者 CD4+ T 细胞中的 HIV-1 潜伏期，且无毒性或 T 细胞激活。这些大环内酰胺代表了一类具有独特作用机制的潜伏期逆转剂，并且可以与其他潜伏期逆转剂组合以改善储库靶向性。
更新日期：2018-09-07
中文翻译：
用于逆转 HIV 潜伏期的特定 BAF (mSWI/SNF) 复合物的小分子靶向。
尽管采用联合抗逆转录病毒疗法，但潜在 HIV-1 感染细胞库的持续存在是治愈的主要障碍。 BAF（哺乳动物 SWI/SNF）染色质重塑复合物参与建立和维持病毒潜伏期，使其成为逆转 HIV-1 潜伏期的有吸引力的药物靶点。在此，我们报告了细胞中 BAF 介导的转录抑制剂的高通量筛选以及随后 12 元大环内酰胺的鉴定。该化合物结合 ARID1A 特异性 BAF 复合物，防止核小体定位，并减轻 HIV-1 的转录抑制。通过这种机制，这些化合物能够逆转体外 T 细胞系（HIV-1 潜伏期的离体原代细胞模型）和患者 CD4+ T 细胞中的 HIV-1 潜伏期，且无毒性或 T 细胞激活。这些大环内酰胺代表了一类具有独特作用机制的潜伏期逆转剂，并且可以与其他潜伏期逆转剂组合以改善储库靶向性。
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