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MetScore: Site of Metabolism Prediction Beyond Cytochrome P450 Enzymes
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2018-10-02 , DOI: 10.1002/cmdc.201800309 Arndt R. Finkelmann 1 , Daria Goldmann 2 , Gisbert Schneider 1 , Andreas H. Göller 3
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2018-10-02 , DOI: 10.1002/cmdc.201800309 Arndt R. Finkelmann 1 , Daria Goldmann 2 , Gisbert Schneider 1 , Andreas H. Göller 3
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The metabolism of xenobiotics by humans and other organisms is a complex process involving numerous enzymes that catalyze phase I (functionalization) and phase II (conjugation) reactions. Herein we introduce MetScore, a machine learning model that can predict both phase I and phase II reaction sites of drugs in a single prediction run. We developed cheminformatics workflows to filter and process reactions to obtain suitable phase I and phase II data sets for model training. Employing a recently developed molecular representation based on quantum chemical partial charges, we constructed random forest machine learning models for phase I and phase II reactions. After combining these models with our previous cytochrome P450 model and calibrating the combination against Bayer in‐house data, we obtained the MetScore model that shows good performance, with Matthews correlation coefficients of 0.61 and 0.76 for diverse phase I and phase II reaction types, respectively. We validated its potential applicability to lead optimization campaigns for a new and independent data set compiled from recent publications. The results of this study demonstrate the usefulness of quantum‐chemistry‐derived molecular representations for reactivity prediction.
中文翻译：
MetScore：细胞色素P450酶以外的代谢预测位点
人类和其他生物体对异生物素的代谢是一个复杂的过程，涉及许多酶，这些酶催化I期（功能化）和II期（结合）反应。在这里，我们介绍MetScore，这是一种机器学习模型，可以在一次预测运行中预测药物的I期和II期反应位点。我们开发了化学信息学工作流程来过滤和处理反应，以获得合适的I和II期数据集进行模型训练。利用最近开发的基于量子化学部分电荷的分子表示法，我们为I和II期反应构建了随机森林机器学习模型。将这些模型与之前的细胞色素P450模型结合起来，并针对拜耳内部数据对组合进行校准后，我们获得了具有良好性能的MetScore模型，对于不同的I和II期反应类型，其Matthews相关系数分别为0.61和0.76。我们验证了其潜在的适用性，可以领导针对最近出版物中汇编的新的独立数据集进行优化活动。这项研究的结果证明了量子化学衍生的分子表示法对于反应性预测的有用性。
更新日期：2018-10-02
中文翻译：
MetScore：细胞色素P450酶以外的代谢预测位点
人类和其他生物体对异生物素的代谢是一个复杂的过程，涉及许多酶，这些酶催化I期（功能化）和II期（结合）反应。在这里，我们介绍MetScore，这是一种机器学习模型，可以在一次预测运行中预测药物的I期和II期反应位点。我们开发了化学信息学工作流程来过滤和处理反应，以获得合适的I和II期数据集进行模型训练。利用最近开发的基于量子化学部分电荷的分子表示法，我们为I和II期反应构建了随机森林机器学习模型。将这些模型与之前的细胞色素P450模型结合起来，并针对拜耳内部数据对组合进行校准后，我们获得了具有良好性能的MetScore模型，对于不同的I和II期反应类型，其Matthews相关系数分别为0.61和0.76。我们验证了其潜在的适用性，可以领导针对最近出版物中汇编的新的独立数据集进行优化活动。这项研究的结果证明了量子化学衍生的分子表示法对于反应性预测的有用性。
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