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Discovery of Wogonin-based PROTACs against CDK9 and capable of achieving antitumor activity.
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-08-30 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2018.08.028 Jinlei Bian 1 , Jie Ren 1 , Yongren Li 2 , Jubo Wang 1 , Xi Xu 1 , Yifan Feng 1 , Hui Tang 1 , Yajing Wang 3 , Zhiyu Li 1
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-08-30 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2018.08.028 Jinlei Bian 1 , Jie Ren 1 , Yongren Li 2 , Jubo Wang 1 , Xi Xu 1 , Yifan Feng 1 , Hui Tang 1 , Yajing Wang 3 , Zhiyu Li 1
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Wogonin is a natural product isolated from the Scutellaria baicalensis and has been proved to be a potent and selective inhibitor of CDK9. Using this scaffold, we designed and synthesized a series of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) targeting CDK9 by recruiting ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN). For constructing diverse Wogonin-based PROTACs, a "click chemistry" approach was employed for the synthesis of CDK9-targeting PROTACs. The results of western blotting assays showed that compounds containing triazole group in the linker could selectively downregulate the intracellular CDK9 level. Among these compounds, 11c could selectively degrade CDK9 in a concentration-dependent manner. In addition, the application of the proteasome inhibitor MG132 and CRBN siRNA silencing confirmed that 11c could promote the proteasome-dependent and CRBN-dependent degradation. Consistent with the degradation of the CDK9 protein, 11c selectively inhibits proliferation of CDK9-overexpressed cancer cells. Thus, our Wogonin-based PROTAC would be an efficient probe that induces the degradation of CDK9.
中文翻译：
发现针对CDK9的基于Wogonin的PROTAC，并能够实现抗肿瘤活性。
Wogonin是从黄cut中分离得到的天然产物，已被证明是CDK9的有效和选择性抑制剂。使用该支架，我们通过募集泛素E3连接酶大脑（CRBN）设计并合成了一系列靶向CDK9的靶向嵌合体（PROTAC）的蛋白水解。为了构建多种基于Wogonin的PROTAC，采用了“点击化学”方法来合成靶向CDK9的PROTAC。蛋白质印迹分析的结果表明，在接头中含有三唑基的化合物可以选择性下调细胞内CDK9的水平。在这些化合物中，11c可以以浓度依赖性方式选择性降解CDK9。此外，蛋白酶体抑制剂MG132和CRBN siRNA沉默的应用证实了11c可以促进蛋白酶体依赖性和CRBN依赖性降解。与CDK9蛋白的降解一致，11c选择性抑制CDK9过表达的癌细胞的增殖。因此，我们基于Wogonin的PROTAC将是诱导CDK9降解的有效探针。
更新日期：2018-08-30
中文翻译：
发现针对CDK9的基于Wogonin的PROTAC，并能够实现抗肿瘤活性。
Wogonin是从黄cut中分离得到的天然产物，已被证明是CDK9的有效和选择性抑制剂。使用该支架，我们通过募集泛素E3连接酶大脑（CRBN）设计并合成了一系列靶向CDK9的靶向嵌合体（PROTAC）的蛋白水解。为了构建多种基于Wogonin的PROTAC，采用了“点击化学”方法来合成靶向CDK9的PROTAC。蛋白质印迹分析的结果表明，在接头中含有三唑基的化合物可以选择性下调细胞内CDK9的水平。在这些化合物中，11c可以以浓度依赖性方式选择性降解CDK9。此外，蛋白酶体抑制剂MG132和CRBN siRNA沉默的应用证实了11c可以促进蛋白酶体依赖性和CRBN依赖性降解。与CDK9蛋白的降解一致，11c选择性抑制CDK9过表达的癌细胞的增殖。因此，我们基于Wogonin的PROTAC将是诱导CDK9降解的有效探针。
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