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Fabrication of Acidic pH-Cleavable Polymer for Anticancer Drug Delivery Using a Dual Functional Monomer
Biomacromolecules ( IF 5.5 ) Pub Date : 2018-08-14 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.biomac.8b01001 Luping Zheng 1 , Xiaolong Zhang 1 , Yunfei Wang 1 , Fangjun Liu 1 , Jinlei Peng 1 , Xuezhi Zhao 1 , Huiru Yang 1 , Liwei Ma 1 , Baoyan Wang 1 , Cong Chang 2 , Hua Wei 1
Biomacromolecules ( IF 5.5 ) Pub Date : 2018-08-14 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.biomac.8b01001 Luping Zheng 1 , Xiaolong Zhang 1 , Yunfei Wang 1 , Fangjun Liu 1 , Jinlei Peng 1 , Xuezhi Zhao 1 , Huiru Yang 1 , Liwei Ma 1 , Baoyan Wang 1 , Cong Chang 2 , Hua Wei 1
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The preparation of tumor acidic pH-cleavable polymers generally requires tedious postpolymerization modifications, leading to batch-to-batch variation and scale-up complexity. To develop a facile and universal strategy, we reported in this study design and successful synthesis of a dual functional monomer, a-OEGMA that bridges a methacrylate structure and oligo(ethylene glycol) (OEG) units via an acidic pH-cleavable acetal link. Therefore, a-OEGMA integrates (i) the merits of commercially available oligo(ethylene glycol) monomethyl ether methacrylate (OEGMA) monomer, i.e., hydrophilicity for extracellular stabilization of particulates and a polymerizable methacrylate for adopting controlled living radical polymerization (CLRP), and (ii) an acidic pH-cleavable acetal link for efficiently intracellular destabilization of polymeric carriers. To demonstrate the advantages of a-OEGMA (Mn = 500 g/mol) relative to the commercially available OEGMA (Mn = 300 g/mol) for drug delivery applications, we prepared both acidic pH-cleavable poly(ε-caprolactone)21-b-poly(a-OEGMA)11 (PCL21-b-P(a-OEGMA)11) and pH-insensitive analogues of PCL21-b-P(OEGMA)18 with an almost identical molecular weight (MW) of approximately 5.0 kDa for the hydrophilic blocks by a combination of ring-opening polymerization (ROP) of ε-CL and subsequent atom transfer radical polymerization (ATRP) of a-OEGMA or OEGMA. The pH-responsive micelles self-assembled from PCL21-b-P(a-OEGMA)11 showed sufficient salt stability, but efficient acidic pH-triggered aggregation that was confirmed by the DLS and TEM measurements as well as further characterizations of the products after degradation. In vitro drug release study revealed significantly promoted drug release at pH 5.0 relative to the release profile recorded at pH 7.4 due to the loss of colloidal stability and formation of micelle aggregates. The delivery efficacy evaluated by flow cytometry analyses and an in vitro cytotoxicity study in A549 cells further corroborated greater cellular uptake and cytotoxicity of Dox-loaded pH-sensitive micelles of PCL21-b-P(a-OEGMA)11 relative to the pH-insensitive analogues of PCL21-b-P(OEGMA)18. This study therefore presents a facile and robust means toward tumor acidic pH-responsive polymers as well as provides one solution to the trade-off between extracellular stability and intracellular high therapeutic efficacy of drug delivery systems using a novel monomer of a-OEGMA with dual functionalities.
中文翻译：
酸性pH可裂解聚合物的制备，用于使用双功能单体进行抗癌药物递送。
肿瘤酸性pH可裂解聚合物的制备通常需要繁琐的后聚合修饰，从而导致批次间的差异和放大的复杂性。开发一种容易且通用的策略，我们报道了这一研究设计和双官能单体的成功合成，一个经由酸性pH裂解缩醛链路桥接甲基丙烯酸酯结构和低聚（乙二醇）（OEG）单元-OEGMA。因此，一-OEGMA集成了（i）商购可得的低聚（乙二醇）单甲基醚甲基丙烯酸甲酯（OEGMA）单体的优点，即用于使细胞外稳定颗粒的亲水性和采用受控活性自由基聚合（CLRP）的可聚合甲基丙烯酸酯，以及（ii）酸性pH可裂解的乙缩醛键，可有效地消除聚合物载体的细胞内不稳定。为了演示的优点一个-OEGMA（中号Ñ = 500克/摩尔）相对于可商购的OEGMA（中号Ñ = 300克/摩尔），用于药物递送应用中，我们准备两个酸性pH裂解的聚（ε -己内酯）21 - b -poly （a -OEGMA）11（PCL 21 - b -P（a -OEGMA）11）和pH不敏感的PCL 21 - b -P（OEGMA）18类似物，通过结合使用，亲水嵌段的分子量（MW）几乎相同，约为5.0 kDa -CL的开环聚合（ROP）和随后的-OEGMA或OEGMA的原子转移自由基聚合（ATRP）的研究。由PCL 21 - b -P（a -OEGMA）11自组装的pH响应胶束样品具有足够的盐稳定性，但通过DLS和TEM测量以及降解后产物的进一步表征证实了有效的酸性pH引发的聚集。体外药物释放研究表明，由于胶体稳定性的丧失和胶束聚集体的形成，相对于在pH 7.4记录的释放曲线，在pH 5.0时显着促进了药物释放。通过流式细胞术分析和在A549细胞中进行的体外细胞毒性研究评估了递送效力，进一步证实了PCL 21 - b -P（a -OEGMA）11的Dox负载pH敏感胶束相对于pH-具有更大的细胞摄取和细胞毒性。PCL 21 - b的不敏感类似物-P（OEGMA）18。因此，本研究提出了一种容易的和朝向肿瘤酸性pH响应性聚合物健壮装置以及提供了使用一种新颖的单体一种解决方案的权衡外稳定性和药物递送系统的细胞内高治疗功效之间一个具有双功能-OEGMA 。
更新日期：2018-08-14
中文翻译：
酸性pH可裂解聚合物的制备，用于使用双功能单体进行抗癌药物递送。
肿瘤酸性pH可裂解聚合物的制备通常需要繁琐的后聚合修饰，从而导致批次间的差异和放大的复杂性。开发一种容易且通用的策略，我们报道了这一研究设计和双官能单体的成功合成，一个经由酸性pH裂解缩醛链路桥接甲基丙烯酸酯结构和低聚（乙二醇）（OEG）单元-OEGMA。因此，一-OEGMA集成了（i）商购可得的低聚（乙二醇）单甲基醚甲基丙烯酸甲酯（OEGMA）单体的优点，即用于使细胞外稳定颗粒的亲水性和采用受控活性自由基聚合（CLRP）的可聚合甲基丙烯酸酯，以及（ii）酸性pH可裂解的乙缩醛键，可有效地消除聚合物载体的细胞内不稳定。为了演示的优点一个-OEGMA（中号Ñ = 500克/摩尔）相对于可商购的OEGMA（中号Ñ = 300克/摩尔），用于药物递送应用中，我们准备两个酸性pH裂解的聚（ε -己内酯）21 - b -poly （a -OEGMA）11（PCL 21 - b -P（a -OEGMA）11）和pH不敏感的PCL 21 - b -P（OEGMA）18类似物，通过结合使用，亲水嵌段的分子量（MW）几乎相同，约为5.0 kDa -CL的开环聚合（ROP）和随后的-OEGMA或OEGMA的原子转移自由基聚合（ATRP）的研究。由PCL 21 - b -P（a -OEGMA）11自组装的pH响应胶束样品具有足够的盐稳定性，但通过DLS和TEM测量以及降解后产物的进一步表征证实了有效的酸性pH引发的聚集。体外药物释放研究表明，由于胶体稳定性的丧失和胶束聚集体的形成，相对于在pH 7.4记录的释放曲线，在pH 5.0时显着促进了药物释放。通过流式细胞术分析和在A549细胞中进行的体外细胞毒性研究评估了递送效力，进一步证实了PCL 21 - b -P（a -OEGMA）11的Dox负载pH敏感胶束相对于pH-具有更大的细胞摄取和细胞毒性。PCL 21 - b的不敏感类似物-P（OEGMA）18。因此，本研究提出了一种容易的和朝向肿瘤酸性pH响应性聚合物健壮装置以及提供了使用一种新颖的单体一种解决方案的权衡外稳定性和药物递送系统的细胞内高治疗功效之间一个具有双功能-OEGMA 。
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