Intestinal macrophages in healthy human mucosa are profoundly down-regulated for inflammatory responses (inflammation anergy) due to stromal TGF-β inactivation of NF-κB. Paradoxically, in cytomegalovirus (CMV) intestinal inflammatory disease, one of the most common manifestations of opportunistic CMV infection, intestinal macrophages mediate severe mucosal inflammation. Here we investigated the mechanism whereby CMV infection promotes macrophage-mediated mucosal inflammation. CMV infected primary intestinal macrophages but did not replicate in the cells or reverse established inflammation anergy. However, CMV infection of precursor blood monocytes, the source of human intestinal macrophages in adults, prevented stromal TGF-β-induced differentiation of monocytes into inflammation anergic macrophages. Mechanistically, CMV up-regulated monocyte expression of the TGF-β antagonist Smad7, blocking the ability of stromal TGF-β to inactivate NF-κB, thereby enabling MyD88 and NF-κB-dependent cytokine production. Smad7 expression also was markedly elevated in mucosal tissue from subjects with CMV colitis and declined after antiviral ganciclovir therapy. Confirming these findings, transfection of Smad7 antisense oligonucleotide into CMV-infected monocytes restored monocyte susceptibility to stromal TGF-β-induced inflammation anergy. Thus, CMV-infected monocytes that recruit to the mucosa, not resident macrophages, are the source of inflammatory macrophages in CMV mucosal disease and implicate Smad7 as a key regulator of, and potential therapeutic target for, CMV mucosal disease.

中文翻译：

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巨细胞病毒通过诱导 Smad7 促进肠道巨噬细胞介导的粘膜炎症。

由于 NF-κB 的间质 TGF-β 失活，健康人粘膜中的肠道巨噬细胞的炎症反应（炎症反应性）显着下调。矛盾的是，在巨细胞病毒 (CMV) 肠道炎症性疾病（机会性 CMV 感染的最常见表现之一）中，肠道巨噬细胞介导严重的粘膜炎症。在这里，我们研究了 CMV 感染促进巨噬细胞介导的粘膜炎症的机制。CMV 感染原发性肠道巨噬细胞，但不在细胞中复制或逆转已建立的炎症无能。然而，前体血单核细胞（成人人肠道巨噬细胞的来源）的 CMV 感染阻止了间质 TGF-β 诱导的单核细胞分化为炎症无反应性巨噬细胞。从机械上讲，CMV 上调 TGF-β 拮抗剂 Smad7 的单核细胞表达，阻断基质 TGF-β 使 NF-κB 失活的能力，从而使 My​​D88 和 NF-κB 依赖性细胞因子产生。Smad7 表达在患有 CMV 结肠炎的受试者的粘膜组织中也显着升高，并且在抗病毒更昔洛韦治疗后下降。证实这些发现，将 Smad7 反义寡核苷酸转染到 CMV 感染的单核细胞中，恢复了单核细胞对基质 TGF-β 诱导的炎症无反应性的易感性。因此，募集到粘膜的 CMV 感染的单核细胞而非常驻巨噬细胞是 CMV 粘膜疾病中炎性巨噬细胞的来源，并暗示 Smad7 是 CMV 粘膜疾病的关键调节因子和潜在治疗靶点。阻断基质 TGF-β 使 NF-κB 失活的能力，从而使 My​​D88 和 NF-κB 依赖性细胞因子产生。Smad7 表达在患有 CMV 结肠炎的受试者的粘膜组织中也显着升高，并且在抗病毒更昔洛韦治疗后下降。证实这些发现，将 Smad7 反义寡核苷酸转染到 CMV 感染的单核细胞中，恢复了单核细胞对基质 TGF-β 诱导的炎症无反应性的易感性。因此，募集到粘膜的 CMV 感染的单核细胞而非常驻巨噬细胞是 CMV 粘膜疾病中炎性巨噬细胞的来源，并暗示 Smad7 是 CMV 粘膜疾病的关键调节因子和潜在治疗靶点。阻断基质 TGF-β 使 NF-κB 失活的能力，从而使 My​​D88 和 NF-κB 依赖性细胞因子产生。Smad7 表达在患有 CMV 结肠炎的受试者的粘膜组织中也显着升高，并且在抗病毒更昔洛韦治疗后下降。证实这些发现，将 Smad7 反义寡核苷酸转染到 CMV 感染的单核细胞中，恢复了单核细胞对基质 TGF-β 诱导的炎症无反应性的易感性。因此，募集到粘膜的 CMV 感染的单核细胞而非常驻巨噬细胞是 CMV 粘膜疾病中炎性巨噬细胞的来源，并暗示 Smad7 是 CMV 粘膜疾病的关键调节因子和潜在治疗靶点。Smad7 表达在患有 CMV 结肠炎的受试者的粘膜组织中也显着升高，并且在抗病毒更昔洛韦治疗后下降。证实这些发现，将 Smad7 反义寡核苷酸转染到 CMV 感染的单核细胞中，恢复了单核细胞对基质 TGF-β 诱导的炎症无反应性的易感性。因此，募集到粘膜的 CMV 感染的单核细胞而非常驻巨噬细胞是 CMV 粘膜疾病中炎性巨噬细胞的来源，并暗示 Smad7 是 CMV 粘膜疾病的关键调节因子和潜在治疗靶点。Smad7 表达在患有 CMV 结肠炎的受试者的粘膜组织中也显着升高，并且在抗病毒更昔洛韦治疗后下降。证实这些发现，将 Smad7 反义寡核苷酸转染到 CMV 感染的单核细胞中，恢复了单核细胞对基质 TGF-β 诱导的炎症无反应性的易感性。因此，募集到粘膜的 CMV 感染的单核细胞而非常驻巨噬细胞是 CMV 粘膜疾病中炎性巨噬细胞的来源，并暗示 Smad7 是 CMV 粘膜疾病的关键调节因子和潜在治疗靶点。