Triptolide (TP) is the main active ingredient of Tripterygium wilfordii Hook.f, which has attracted great interest due to its promising efficacy for autoimmune diseases and tumors. However, severe adverse reactions, especially hepatotoxicity, have restricted its approval in the market. In the present study we explored the role of hepatic natural killer T (NKT) cells in the pathogenesis of TP-induced liver injury in mice. TP (600 μg/kg/day, i.g.) was administered to female mice for 1, 3, or 5 days. We found that administration of TP dose-dependently induced hepatotoxicity, evidenced by the body weight reduction, elevated serum ALT and AST levels, as well as significant histopathological changes in the livers. However, the mice were resistant to the development of TP-induced liver injury when their NKT cells were depleted by injection of anti-NK1.1 mAb (200 μg, i.p.) on days -2 and -1 before TP administration. We further revealed that TP administration activated NKT cells, dominantly releasing Th1 cytokine IFN-γ, recruiting neutrophils and macrophages, and leading to liver damage. After anti-NK1.1 injection, however, the mice mainly secreted Th2 cytokine IL-4 in the livers and exhibited a significantly lower percentage of hepatic infiltrating neutrophils and macrophages upon TP challenge. The activation of NKT cells was associated with the upregulation of Toll-like receptor (TLR) signaling pathway. Collectively, these results demonstrate a novel role of NKT cells contributing to the mechanisms of TP-induced liver injury. More importantly, the regulation of NKT cells may promote effective measures that control drug-induced liver injury.

中文翻译：

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天然杀伤性T细胞的激活有助于雷公藤内酯醇引起的小鼠肝损伤。

雷公藤甲素（TP）是雷公藤的主要活性成分，由于其对自身免疫性疾病和肿瘤的有效疗效，引起了人们的极大兴趣。但是，严重的不良反应，尤其是肝毒性，限制了其在市场上的认可。在本研究中，我们探索了肝脏自然杀伤T（NKT）细胞在TP诱发小鼠肝损伤的发病机理中的作用。TP（600μg/ kg / day，ig）对雌性小鼠给药1、3或5天。我们发现施用TP剂量依赖性地诱导了肝毒性，这通过体重减轻，血清ALT和AST水平升高以及肝脏的显着组织病理学改变来证明。但是，当小鼠的NKT细胞通过注射抗NK1来耗尽时，它们对TP诱导的肝损伤的发展有抵抗力。在TP给药前的第2天和第-1天为1 mAb（200μg，ip）。我们进一步揭示了TP给药激活了NKT细胞，显着释放Th1细胞因子IFN-γ，募集嗜中性粒细胞和巨噬细胞，并导致肝损伤。但是，在抗NK1.1注射后，小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显较低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。）在TP管理之前的-2和-1天。我们进一步揭示了TP给药激活了NKT细胞，显着释放Th1细胞因子IFN-γ，募集嗜中性粒细胞和巨噬细胞，并导致肝损伤。但是，在抗NK1.1注射后，小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显较低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。）在TP管理之前的-2和-1天。我们进一步揭示了TP给药激活了NKT细胞，显着释放Th1细胞因子IFN-γ，募集嗜中性粒细胞和巨噬细胞，并导致肝损伤。但是，在抗NK1.1注射后，小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显较低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。显着释放Th1细胞因子IFN-γ，募集嗜中性粒细胞和巨噬细胞，并导致肝损伤。但是，在抗NK1.1注射后，小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显更低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。显着释放Th1细胞因子IFN-γ，募集嗜中性粒细胞和巨噬细胞，并导致肝损伤。但是，在抗NK1.1注射后，小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显更低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。这些小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显较低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。这些小鼠主要在肝脏中分泌Th2细胞因子IL-4，并且在TP攻击后表现出明显较低的肝浸润中性粒细胞和巨噬细胞百分比。NKT细胞的激活与Toll样受体（TLR）信号通路的上调有关。总的来说，这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。这些结果证明了NKT细胞在TP诱导的肝损伤机制中的新作用。更重要的是，NKT细胞的调节可能会促进控制药物引起的肝损伤的有效措施。