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Design and fabrication of a liver-on-a-chip platform for convenient, highly efficient, and safe in situ perfusion culture of 3D hepatic spheroids†
Lab on a Chip ( IF 6.1 ) Pub Date : 2018-07-10 00:00:00 , DOI: 10.1039/c8lc00333e Li-Dong Ma 1, 2, 3, 4, 5 , Yi-Tong Wang 1, 2, 3, 4, 5 , Jing-Rong Wang 1, 2, 3, 4, 5 , Jian-Lin Wu 1, 2, 3, 4, 5 , Xian-Sheng Meng 5, 6, 7, 8 , Ping Hu 5, 9, 10, 11 , Xuan Mu 12, 13, 14, 15 , Qiong-Lin Liang 5, 16, 17, 18 , Guo-An Luo 1, 2, 3, 4, 5
Lab on a Chip ( IF 6.1 ) Pub Date : 2018-07-10 00:00:00 , DOI: 10.1039/c8lc00333e Li-Dong Ma 1, 2, 3, 4, 5 , Yi-Tong Wang 1, 2, 3, 4, 5 , Jing-Rong Wang 1, 2, 3, 4, 5 , Jian-Lin Wu 1, 2, 3, 4, 5 , Xian-Sheng Meng 5, 6, 7, 8 , Ping Hu 5, 9, 10, 11 , Xuan Mu 12, 13, 14, 15 , Qiong-Lin Liang 5, 16, 17, 18 , Guo-An Luo 1, 2, 3, 4, 5
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Spheroid-based three-dimensional (3D) liver culture models, offering a desirable biomimetic microenvironment, are useful for recapitulating liver functions in vitro. However, a user-friendly, robust and specially optimized method has not been well developed for a convenient, highly efficient, and safe in situ perfusion culture of spheroid-based 3D liver models. Here, we have developed a biomimetic and reversibly assembled liver-on-a-chip (3D-LOC) platform and presented a proof of concept for long-term perfusion culture of 3D human HepG2/C3A spheroids for building a 3D liver spheroid model. On the basis of a fast and reversible seal of concave microwell-based PDMS–membrane–PDMS sandwich multilayer chips, it enables a high-throughput and parallel perfusion culture of 1080 cell spheroids in a high mass transfer and low fluid shear stress biomimetic microenvironment as well as allowing the convenient collection and analysis of the cell spheroids. In terms of reducing spheroid loss and maintaining cell morphology and viability in long-term perfusion culture, the cell spheroids in the 3D-LOC were more safe and efficient. Notably, the polarisation, liver-specific functions, and metabolic activity of the cell spheroids in 3D-LOC were also remarkably improved and exhibited better long-term maintenance over conventional perfusion methods. Additionally, a robust micromilling method that incorporates secondary PDMS coating techniques (SPCs) for fabricating V-shaped concave microwells was also developed. The V-shaped concave microwell arrays exhibited a higher distribution density and aperture ratio, making it easy to form large-scale and uniform-sized cell spheroids with minimum cell loss. In summary, the proposed 3D-LOC could provide a convenient and robust solution for the long-term safe perfusion culture of hepatic spheroids and be beneficial for a variety of potential applications including development of bio-artificial livers, disease modeling, and drug toxicity screening.
中文翻译：
设计和制造“单片肝”平台，以方便，高效和安全地进行3D肝球体的原位灌注培养†
基于球体的三维（3D）肝培养模型可提供理想的仿生微环境，可用于在体外概括肝功能。但是，对于方便，高效和安全的原位操作，用户友好，鲁棒且经过专门优化的方法尚未得到很好的开发。基于球体的3D肝脏模型的灌注培养。在这里，我们开发了一种仿生且可逆组装的单片肝（3D-LOC）平台，并提出了用于3D人类HepG2 / C3A球体长期灌注培养以建立3D肝球体模型的概念证明。基于凹型微孔PDMS-膜-PDMS夹心多层芯片的快速和可逆密封，它可以在高质量传递和低流体剪切应力仿生微环境中实现1080细胞球体的高通量和并行灌注培养。以及方便收集和分析细胞球体。就减少长期灌注培养中的球体损失并保持细胞形态和活力而言，3D-LOC中的细胞球体更为安全有效。值得注意的是，极化 肝特异性功能和3D-LOC中细胞球体的代谢活性也得到了显着改善，与常规灌注方法相比，具有更好的长期维持性。此外，还开发了一种强大的微铣削方法，该方法结合了用于制造V型凹形微孔的二次PDMS涂层技术（SPC）。V形凹形微孔阵列显示出更高的分布密度和孔径比，使其易于以最小的细胞损失形成大规模且大小均一的细胞球体。综上所述，提出的3D-LOC可以为肝球体的长期安全灌注培养提供方便而强大的解决方案，并有益于多种潜在应用，包括生物人工肝的开发，疾病建模和药物毒性筛选。与传统的灌注方法相比，3D-LOC中细胞球体的代谢活性也得到了显着改善，并表现出更好的长期维持性。此外，还开发了一种强大的微铣削方法，该方法结合了用于制造V型凹形微孔的二次PDMS涂层技术（SPC）。V形凹形微孔阵列显示出更高的分布密度和孔径比，使其易于以最小的细胞损失形成大规模且大小均一的细胞球体。综上所述，提出的3D-LOC可以为肝球体的长期安全灌注培养提供方便而强大的解决方案，并有益于多种潜在应用，包括生物人工肝的开发，疾病建模和药物毒性筛选。与传统的灌注方法相比，3D-LOC中细胞球体的代谢活性也得到了显着改善，并表现出更好的长期维持性。此外，还开发了一种强大的微铣削方法，该方法结合了用于制造V型凹形微孔的二次PDMS涂层技术（SPC）。V形凹形微孔阵列显示出更高的分布密度和孔径比，使其易于以最小的细胞损失形成大规模且大小均一的细胞球体。综上所述，提出的3D-LOC可以为肝球体的长期安全灌注培养提供方便而强大的解决方案，并有益于多种潜在应用，包括生物人工肝的开发，疾病建模和药物毒性筛选。
更新日期：2018-07-10
中文翻译：
设计和制造“单片肝”平台，以方便，高效和安全地进行3D肝球体的原位灌注培养†
基于球体的三维（3D）肝培养模型可提供理想的仿生微环境，可用于在体外概括肝功能。但是，对于方便，高效和安全的原位操作，用户友好，鲁棒且经过专门优化的方法尚未得到很好的开发。基于球体的3D肝脏模型的灌注培养。在这里，我们开发了一种仿生且可逆组装的单片肝（3D-LOC）平台，并提出了用于3D人类HepG2 / C3A球体长期灌注培养以建立3D肝球体模型的概念证明。基于凹型微孔PDMS-膜-PDMS夹心多层芯片的快速和可逆密封，它可以在高质量传递和低流体剪切应力仿生微环境中实现1080细胞球体的高通量和并行灌注培养。以及方便收集和分析细胞球体。就减少长期灌注培养中的球体损失并保持细胞形态和活力而言，3D-LOC中的细胞球体更为安全有效。值得注意的是，极化 肝特异性功能和3D-LOC中细胞球体的代谢活性也得到了显着改善，与常规灌注方法相比，具有更好的长期维持性。此外，还开发了一种强大的微铣削方法，该方法结合了用于制造V型凹形微孔的二次PDMS涂层技术（SPC）。V形凹形微孔阵列显示出更高的分布密度和孔径比，使其易于以最小的细胞损失形成大规模且大小均一的细胞球体。综上所述，提出的3D-LOC可以为肝球体的长期安全灌注培养提供方便而强大的解决方案，并有益于多种潜在应用，包括生物人工肝的开发，疾病建模和药物毒性筛选。与传统的灌注方法相比，3D-LOC中细胞球体的代谢活性也得到了显着改善，并表现出更好的长期维持性。此外，还开发了一种强大的微铣削方法，该方法结合了用于制造V型凹形微孔的二次PDMS涂层技术（SPC）。V形凹形微孔阵列显示出更高的分布密度和孔径比，使其易于以最小的细胞损失形成大规模且大小均一的细胞球体。综上所述，提出的3D-LOC可以为肝球体的长期安全灌注培养提供方便而强大的解决方案，并有益于多种潜在应用，包括生物人工肝的开发，疾病建模和药物毒性筛选。与传统的灌注方法相比，3D-LOC中细胞球体的代谢活性也得到了显着改善，并表现出更好的长期维持性。此外，还开发了一种强大的微铣削方法，该方法结合了用于制造V型凹形微孔的二次PDMS涂层技术（SPC）。V形凹形微孔阵列显示出更高的分布密度和孔径比，使其易于以最小的细胞损失形成大规模且大小均一的细胞球体。综上所述，提出的3D-LOC可以为肝球体的长期安全灌注培养提供方便而强大的解决方案，并有益于多种潜在应用，包括生物人工肝的开发，疾病建模和药物毒性筛选。
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