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Antibody drug conjugates (ADCs) charged with HDAC inhibitor for targeted epigenetic modulation†
Chemical Science ( IF 7.6 ) Pub Date : 2018-07-03 00:00:00 , DOI: 10.1039/c7sc05266a Elena Cini 1 , Valentina Faltoni 2 , Elena Petricci 2 , Maurizio Taddei 2 , Laura Salvini 3 , Giuseppe Giannini 4 , Loredana Vesci 4 , Ferdinando Maria Milazzo 4 , Anna Maria Anastasi 4 , Gianfranco Battistuzzi 4 , Rita De Santis 4
Chemical Science ( IF 7.6 ) Pub Date : 2018-07-03 00:00:00 , DOI: 10.1039/c7sc05266a Elena Cini 1 , Valentina Faltoni 2 , Elena Petricci 2 , Maurizio Taddei 2 , Laura Salvini 3 , Giuseppe Giannini 4 , Loredana Vesci 4 , Ferdinando Maria Milazzo 4 , Anna Maria Anastasi 4 , Gianfranco Battistuzzi 4 , Rita De Santis 4
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We describe here two novel antibody-drug conjugates loaded with the HDAC inhibitor ST7612AA1 (IC50 equal to 0.07 μM on NCI-H460 cells), a thiol-based molecule with a moderate toxicity in vivo. Two payloads were prepared using cleavable and non-cleavable linkers. After anchoring to cetuximab through amide bond with lysines, the resulting HDAC inhibitor-antibody conjugates showed ability to recognize EGFR and efficient internalization in tumor cells. Both ADCs induced sensible increment of histones 3 and 4 and alpha-tubulin acetylation. Animal models of human solid tumors showed high anti-tumor efficacy of the conjugates without the toxicity generally observed with traditional ADCs delivering highly potent cytotoxic drugs. These compounds, the first ADCs charged with not highly cytotoxic warheads, are potentially suitable for epigenetic modulation, extending the ADC strategy to the targeted delivery of HDAC inhibitors with many possible therapeutic applications beyond cancer.
中文翻译：
带有 HDAC 抑制剂的抗体药物偶联物 (ADC)，用于靶向表观遗传调节†
我们在这里描述了两种负载有 HDAC 抑制剂 ST7612AA1（在 NCI-H460 细胞上 IC 50等于 0.07 μM）的新型抗体-药物缀合物，这是一种在体内具有中等毒性的硫醇基分子。使用可切割和不可切割的接头制备了两个有效负载。通过赖氨酸的酰胺键锚定西妥昔单抗后，所得的 HDAC 抑制剂-抗体缀合物显示出识别 EGFR 和在肿瘤细胞中有效内化的能力。两种 ADC 均诱导组蛋白 3 和 4 以及 α-微管蛋白乙酰化的明显增加。人类实体瘤动物模型显示出该缀合物具有很高的抗肿瘤功效，并且没有传统 ADC 提供高效细胞毒性药物时通常观察到的毒性。这些化合物是第一个携带不高细胞毒性弹头的 ADC，可能适用于表观遗传调节，将 ADC 策略扩展到 HDAC 抑制剂的靶向递送，具有癌症以外的许多可能的治疗应用。
更新日期：2018-07-03
中文翻译：
带有 HDAC 抑制剂的抗体药物偶联物 (ADC)，用于靶向表观遗传调节†
我们在这里描述了两种负载有 HDAC 抑制剂 ST7612AA1（在 NCI-H460 细胞上 IC 50等于 0.07 μM）的新型抗体-药物缀合物，这是一种在体内具有中等毒性的硫醇基分子。使用可切割和不可切割的接头制备了两个有效负载。通过赖氨酸的酰胺键锚定西妥昔单抗后，所得的 HDAC 抑制剂-抗体缀合物显示出识别 EGFR 和在肿瘤细胞中有效内化的能力。两种 ADC 均诱导组蛋白 3 和 4 以及 α-微管蛋白乙酰化的明显增加。人类实体瘤动物模型显示出该缀合物具有很高的抗肿瘤功效，并且没有传统 ADC 提供高效细胞毒性药物时通常观察到的毒性。这些化合物是第一个携带不高细胞毒性弹头的 ADC，可能适用于表观遗传调节，将 ADC 策略扩展到 HDAC 抑制剂的靶向递送，具有癌症以外的许多可能的治疗应用。
京公网安备 11010802027423号