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Development of New Photoswitchable Azobenzene Based γ-Aminobutyric Acid (GABA) Uptake Inhibitors with Distinctly Enhanced Potency upon Photoactivation
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-06-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00629 Toni Lutz 1 , Thomas Wein 1 , Georg Höfner 1 , Jörg Pabel 1 , Matthias Eder 2 , Julien Dine 3 , Klaus T. Wanner 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-06-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00629 Toni Lutz 1 , Thomas Wein 1 , Georg Höfner 1 , Jörg Pabel 1 , Matthias Eder 2 , Julien Dine 3 , Klaus T. Wanner 1
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A series of nipecotic acid derivatives with new azo benzene based photoswitchable N-substituents was synthesized and characterized in their (E)- and (Z)-form for their functional inhibitory activity at γ-aminobutyric acid transporters subtype 1 (GAT1), the most common γ-aminobutyric acid (GABA) transporter subtype in the central nervous system (CNS). This led to the identification of the first photoswitchable ligands exhibiting a moderate uptake inhibition of GABA in their (E)- but distinctive higher inhibitory potency in their (Z)-form resulting from photoirradiation. For the most efficient photoactivatable nipecotic acid derivative displaying an N-but-3-yn-1-yl linker with a terminal diphenyldiazene unit, an inhibitory potency of 4.65 ± 0.05 (pIC50) was found for its (E)-form. which increased by almost two log units up to 6.38 ± 0.04 when irradiated. The effect of this photoswitchable mGAT1 inhibitor has also been evaluated and confirmed in patch-clamp recordings in acute hippocampal slices from mice.
中文翻译：
新型光开关偶氮苯基γ-氨基丁酸（GABA）吸收抑制剂的开发，其光活化后的能力显着增强
合成了一系列带有新的基于偶氮苯的可光转换N取代物的乳酸盐衍生物，并以（E）和（Z）形式表征了它们对γ-氨基丁酸转运蛋白亚型1（GAT1）的功能抑制活性，这是最常见的。中枢神经系统（CNS）中常见的γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白亚型。这导致鉴定出第一批可光转换的配体，在它们的（E）-中表现出对GABA的中等吸收抑制，但是由于光辐照而在其（Z）-型中表现出明显更高的抑制能力。对于显示N的最有效的可光活化的苯甲酸衍生物具有末端二苯基二氮烯单元的-but-3-yn-1-yl接头，发现其（E）形式的抑制效能为4.65±0.05（pIC 50）。辐照后几乎增加了两个对数单位，最高可达6.38±0.04。还已经评估了这种可光转换的mGAT1抑制剂的作用，并在小鼠急性海马切片中的膜片钳记录中得到了证实。
更新日期：2018-06-20
中文翻译：
新型光开关偶氮苯基γ-氨基丁酸（GABA）吸收抑制剂的开发，其光活化后的能力显着增强
合成了一系列带有新的基于偶氮苯的可光转换N取代物的乳酸盐衍生物，并以（E）和（Z）形式表征了它们对γ-氨基丁酸转运蛋白亚型1（GAT1）的功能抑制活性，这是最常见的。中枢神经系统（CNS）中常见的γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白亚型。这导致鉴定出第一批可光转换的配体，在它们的（E）-中表现出对GABA的中等吸收抑制，但是由于光辐照而在其（Z）-型中表现出明显更高的抑制能力。对于显示N的最有效的可光活化的苯甲酸衍生物具有末端二苯基二氮烯单元的-but-3-yn-1-yl接头，发现其（E）形式的抑制效能为4.65±0.05（pIC 50）。辐照后几乎增加了两个对数单位，最高可达6.38±0.04。还已经评估了这种可光转换的mGAT1抑制剂的作用，并在小鼠急性海马切片中的膜片钳记录中得到了证实。
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