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Identification of Compounds That Decrease Glioblastoma Growth and Glucose Uptake in Vitro
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-06-15 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.8b00251 Catherine J Landis 1 , Sixue Zhang 2 , Gloria A Benavides 3 , Sarah E Scott 1 , Yanjie Li 4 , Matthew Redmann 3 , Anh Nhat Tran 1 , Arphaxad Otamias 1 , Victor Darley-Usmar 3 , Marek Napierala 4 , Jianhua Zhang 3 , Corinne Elizabeth Augelli-Szafran 2 , Wei Zhang 2 , Anita B Hjelmeland 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-06-15 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.8b00251 Catherine J Landis 1 , Sixue Zhang 2 , Gloria A Benavides 3 , Sarah E Scott 1 , Yanjie Li 4 , Matthew Redmann 3 , Anh Nhat Tran 1 , Arphaxad Otamias 1 , Victor Darley-Usmar 3 , Marek Napierala 4 , Jianhua Zhang 3 , Corinne Elizabeth Augelli-Szafran 2 , Wei Zhang 2 , Anita B Hjelmeland 1
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Tumor heterogeneity has hampered the development of novel effective therapeutic options for aggressive cancers, including the deadly primary adult brain tumor glioblastoma (GBM). Intratumoral heterogeneity is partially attributed to the tumor initiating cell (TIC) subset that contains highly tumorigenic, stem-like cells. TICs display metabolic plasticity but can have a reliance on aerobic glycolysis. Elevated expression of GLUT1 and GLUT3 is present in many cancer types, with GLUT3 being preferentially expressed in brain TICs (BTICs) to increase survival in low nutrient tumor microenvironments, leading to tumor maintenance. Through structure-based virtual screening (SBVS), we identified potential novel GLUT inhibitors. The screening of 13 compounds identified two that preferentially inhibit the growth of GBM cells with minimal toxicity to non-neoplastic astrocytes and neurons. These compounds, SRI-37683 and SRI-37684, also inhibit glucose uptake and decrease the glycolytic capacity and glycolytic reserve capacity of GBM patient-derived xenograft (PDX) cells in glycolytic stress test assays. Our results suggest a potential new therapeutic avenue to target metabolic reprogramming for the treatment of GBM, as well as other tumor types, and the identified novel inhibitors provide an excellent starting point for further lead development.
中文翻译：
体外鉴定减少胶质母细胞瘤生长和葡萄糖摄取的化合物
肿瘤异质性阻碍了针对侵袭性癌症（包括致命的原发性成人脑肿瘤胶质母细胞瘤（GBM））的新型有效治疗方案的开发。瘤内异质性部分归因于肿瘤起始细胞（TIC）子集，其中包含高度致瘤的干细胞样细胞。 TIC 显示代谢可塑性，但可能依赖于有氧糖酵解。 GLUT1 和 GLUT3 的表达升高存在于许多癌症类型中，其中 GLUT3 优先在脑 TIC (BTIC) 中表达，以提高低营养肿瘤微环境中的存活率，从而导致肿瘤维持。通过基于结构的虚拟筛选（SBVS），我们发现了潜在的新型 GLUT 抑制剂。对 13 种化合物的筛选确定了两种能优先抑制 GBM 细胞的生长，且对非肿瘤性星形胶质细胞和神经元的毒性最小。这些化合物 SRI-37683 和 SRI-37684 还可抑制葡萄糖摄取，并降低糖酵解应激测试中 GBM 患者来源的异种移植 (PDX) 细胞的糖酵解能力和糖酵解储备能力。我们的结果提出了一种潜在的新治疗途径，以代谢重编程为目标来治疗 GBM 以及其他肿瘤类型，并且已确定的新型抑制剂为进一步的先导药物开发提供了良好的起点。
更新日期：2018-06-15
中文翻译：
体外鉴定减少胶质母细胞瘤生长和葡萄糖摄取的化合物
肿瘤异质性阻碍了针对侵袭性癌症（包括致命的原发性成人脑肿瘤胶质母细胞瘤（GBM））的新型有效治疗方案的开发。瘤内异质性部分归因于肿瘤起始细胞（TIC）子集，其中包含高度致瘤的干细胞样细胞。 TIC 显示代谢可塑性，但可能依赖于有氧糖酵解。 GLUT1 和 GLUT3 的表达升高存在于许多癌症类型中，其中 GLUT3 优先在脑 TIC (BTIC) 中表达，以提高低营养肿瘤微环境中的存活率，从而导致肿瘤维持。通过基于结构的虚拟筛选（SBVS），我们发现了潜在的新型 GLUT 抑制剂。对 13 种化合物的筛选确定了两种能优先抑制 GBM 细胞的生长，且对非肿瘤性星形胶质细胞和神经元的毒性最小。这些化合物 SRI-37683 和 SRI-37684 还可抑制葡萄糖摄取，并降低糖酵解应激测试中 GBM 患者来源的异种移植 (PDX) 细胞的糖酵解能力和糖酵解储备能力。我们的结果提出了一种潜在的新治疗途径，以代谢重编程为目标来治疗 GBM 以及其他肿瘤类型，并且已确定的新型抑制剂为进一步的先导药物开发提供了良好的起点。
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