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Molecular Mechanism of Conductance Enhancement in Narrow Cation-Selective Membrane Channels
The Journal of Physical Chemistry Letters ( IF 4.8 ) Pub Date : 2018-06-10 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jpclett.8b01005 Williams E. Miranda 1 , Van A. Ngo 1 , Ruiwu Wang 2 , Lin Zhang 2 , S. R. Wayne Chen 2 , Sergei Yu. Noskov 1
The Journal of Physical Chemistry Letters ( IF 4.8 ) Pub Date : 2018-06-10 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jpclett.8b01005 Williams E. Miranda 1 , Van A. Ngo 1 , Ruiwu Wang 2 , Lin Zhang 2 , S. R. Wayne Chen 2 , Sergei Yu. Noskov 1
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Membrane proteins known as ryanodine receptors (RyRs) display large conductance of ∼1 nS and nearly ideal charge selectivity. Both properties are inversely correlated in other large-conductance but nonselective biological nanopores (i.e., α-hemolysin) used as industrial biosensors. Although recent cryo-electron microscopy structures of RyR2 show similarities to K+- and Na+-selective channels, it remains unclear whether similar ion conduction mechanisms occur in RyR2. Here, we combine microseconds of all-atom molecular dynamics (MD) simulations with mutagenesis and electrophysiology experiments to investigate large K+ conductance and charge selectivity (cation vs anion) in an open-state structure of RyR2. Our results show that a water-mediated knock-on mechanism enhances the cation permeation. The polar Q4863 ring may function as a confinement zone amplifying charge selectivity, while the cytoplasmic vestibule can contribute to the efficiency of the cation attraction. We also provide direct evidence that the rings of acidic residues at the channel vestibules are critical for both conductance and charge discrimination in RyRs.
中文翻译：
狭窄的阳离子选择性膜通道中电导增强的分子机理。
被称为ryanodine受体（RyRs）的膜蛋白显示出约1 nS的大电导率和接近理想的电荷选择性。这两种性质在用作工业生物传感器的其他大电导率但非选择性的生物纳米孔（即α-溶血素）中呈负相关。尽管最近的RyR2低温电子显微镜结构显示出与K + -和Na +-选择性通道相似，但仍不清楚在RyR2中是否发生类似的离子传导机制。在这里，我们将微秒级的全原子分子动力学（MD）模拟与诱变和电生理实验相结合，以研究大K +RyR2处于开态结构时的电导和电荷选择性（阳离子与阴离子）。我们的结果表明，水介导的连锁反应机制增强了阳离子的渗透。极性Q4863环可充当限制区域，扩大电荷选择性，而胞质前庭可促进阳离子吸引的效率。我们还提供直接证据，表明通道前庭处的酸性残基环对于RyRs中的电导和电荷区分均至关重要。
更新日期：2018-06-10
中文翻译：
狭窄的阳离子选择性膜通道中电导增强的分子机理。
被称为ryanodine受体（RyRs）的膜蛋白显示出约1 nS的大电导率和接近理想的电荷选择性。这两种性质在用作工业生物传感器的其他大电导率但非选择性的生物纳米孔（即α-溶血素）中呈负相关。尽管最近的RyR2低温电子显微镜结构显示出与K + -和Na +-选择性通道相似，但仍不清楚在RyR2中是否发生类似的离子传导机制。在这里，我们将微秒级的全原子分子动力学（MD）模拟与诱变和电生理实验相结合，以研究大K +RyR2处于开态结构时的电导和电荷选择性（阳离子与阴离子）。我们的结果表明，水介导的连锁反应机制增强了阳离子的渗透。极性Q4863环可充当限制区域，扩大电荷选择性，而胞质前庭可促进阳离子吸引的效率。我们还提供直接证据，表明通道前庭处的酸性残基环对于RyRs中的电导和电荷区分均至关重要。
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