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Ligand Proton Pseudocontact Shifts Determined from Paramagnetic Relaxation Dispersion in the Limit of NMR Intermediate Exchange
The Journal of Physical Chemistry Letters ( IF 4.8 ) Pub Date : 2018-06-04 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jpclett.8b01443 Difei Xu 1 , Bin Li 2 , Jia Gao 1, 3 , Zhijun Liu 4 , Xiaogang Niu 5 , Gilbert Nshogoza 1 , Jiahai Zhang 1 , Jihui Wu 1 , Xun-Cheng Su 6 , Wei He 2 , Rongsheng Ma 1 , Daiwen Yang 7 , Ke Ruan 1
The Journal of Physical Chemistry Letters ( IF 4.8 ) Pub Date : 2018-06-04 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jpclett.8b01443 Difei Xu 1 , Bin Li 2 , Jia Gao 1, 3 , Zhijun Liu 4 , Xiaogang Niu 5 , Gilbert Nshogoza 1 , Jiahai Zhang 1 , Jihui Wu 1 , Xun-Cheng Su 6 , Wei He 2 , Rongsheng Ma 1 , Daiwen Yang 7 , Ke Ruan 1
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Delineation of protein–ligand interaction modes is key for rational drug discovery. The availability of complex crystal structures is often limited by the aqueous solubility of the compounds, while lead-like compounds with micromolar affinities normally fall into the NMR intermediate exchange regime, in which severe line broadening to beyond the detection of interfacial resonances limits NMR applications. Here, we developed a new method to retrieve low-populated bound-state 1H pseudocontact shifts (PCSs) using paramagnetic relaxation dispersion (RD). We evaluated using a 1H PCS-RD approach in a BRM bromodomain lead-like inhibitor to filter molecular docking poses using multiple intermolecular structural restraints. Considering the universal presence of proton atoms in druglike compounds, our work will have wide application in structure-guided drug discovery even under an extreme condition of NMR intermediate exchange and low aqueous solubility of ligands.
中文翻译：
配体质子伪接触位移由顺磁共振弛豫分散确定在NMR中间交换的极限。
蛋白质-配体相互作用模式的描述是合理药物发现的关键。复杂晶体结构的可用性通常受到化合物的水溶性的限制，而具有微摩尔亲和力的铅样化合物通常属于NMR中间交换机制，在该机制中，严重的谱线扩展到超出界面共振的检测范围限制了NMR的应用。在这里，我们开发了一种使用顺磁弛豫色散（RD）来检索低种群的束缚态1 H伪接触位移（PCSs）的新方法。我们使用1进行了评估BRM溴结构域铅样抑制剂中的H PCS-RD方法使用多个分子间结构约束来过滤分子对接姿势。考虑到质子原子在类药物化合物中的普遍存在，即使在NMR中间交换和配体的水溶性低的极端条件下，我们的工作也将在结构指导的药物发现中得到广泛应用。
更新日期：2018-06-04
中文翻译：
配体质子伪接触位移由顺磁共振弛豫分散确定在NMR中间交换的极限。
蛋白质-配体相互作用模式的描述是合理药物发现的关键。复杂晶体结构的可用性通常受到化合物的水溶性的限制，而具有微摩尔亲和力的铅样化合物通常属于NMR中间交换机制，在该机制中，严重的谱线扩展到超出界面共振的检测范围限制了NMR的应用。在这里，我们开发了一种使用顺磁弛豫色散（RD）来检索低种群的束缚态1 H伪接触位移（PCSs）的新方法。我们使用1进行了评估BRM溴结构域铅样抑制剂中的H PCS-RD方法使用多个分子间结构约束来过滤分子对接姿势。考虑到质子原子在类药物化合物中的普遍存在，即使在NMR中间交换和配体的水溶性低的极端条件下，我们的工作也将在结构指导的药物发现中得到广泛应用。
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