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α-Arylidene Diacylglycerol-Lactones (DAG-Lactones) as Selective Ras Guanine-Releasing Protein 3 (RasGRP3) Ligands
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-06-03 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00661 Jihyae Ann 1 , Agnes Czikora 2 , Amandeep S. Saini 2 , Xiaoling Zhou 2 , Gary A. Mitchell 2 , Nancy E. Lewin 2 , Megan L. Peach 3 , Peter M. Blumberg 2 , Jeewoo Lee 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-06-03 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00661 Jihyae Ann 1 , Agnes Czikora 2 , Amandeep S. Saini 2 , Xiaoling Zhou 2 , Gary A. Mitchell 2 , Nancy E. Lewin 2 , Megan L. Peach 3 , Peter M. Blumberg 2 , Jeewoo Lee 1
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Diacylglycerol-lactones have proven to be a powerful template for the design of potent ligands targeting C1 domains, the recognition motif for the cellular second messenger diacylglycerol. A major objective has been to better understand the structure activity relations distinguishing the seven families of signaling proteins that contain such domains, of which the protein kinase C (PKC) and RasGRP families are of particular interest. Here, we synthesize a series of aryl- and alkyl-substituted diacylglycerol-lactones and probe their relative selectivities for RasGRP3 versus PKC. Compound 96 showed 73-fold selectivity relative to PKCα and 45-fold selectivity relative to PKCε for in vitro binding activity. Likewise, in intact cells, compound 96 induced Ras activation, a downstream response to RasGRP stimulation, with 8–29 fold selectivity relative to PKCδ S299 phosphorylation, a measure of PKCδ stimulation.
中文翻译：
α-亚芳基二酰基甘油-内酯（DAG-内酯）作为选择性的Ras鸟嘌呤释放蛋白3（RasGRP3）配体
二酰基甘油-内酯已被证明是设计针对C1域的有效配体的强大模板，C1域是细胞第二信使二酰基甘油的识别基序。一个主要目的是更好地理解区分包含这种结构域的七个信号传导蛋白家族的结构活性关系，其中特别感兴趣的是蛋白激酶C（PKC）和RasGRP家族。在这里，我们合成了一系列的芳基和烷基取代的二酰基甘油-内酯，并探讨了它们对RasGRP3与PKC的相对选择性。对于体外结合活性，化合物96相对于PKCα表现出73倍的选择性和相对于PKCε表现出45倍的选择性。同样，在完整细胞中，化合物96 诱导的Ras活化（对RasGRP刺激的下游反应），相对于PKCδS299磷酸化（PKCδ刺激的一种度量），选择性为8–29倍。
更新日期：2018-06-03
中文翻译：
α-亚芳基二酰基甘油-内酯（DAG-内酯）作为选择性的Ras鸟嘌呤释放蛋白3（RasGRP3）配体
二酰基甘油-内酯已被证明是设计针对C1域的有效配体的强大模板，C1域是细胞第二信使二酰基甘油的识别基序。一个主要目的是更好地理解区分包含这种结构域的七个信号传导蛋白家族的结构活性关系，其中特别感兴趣的是蛋白激酶C（PKC）和RasGRP家族。在这里，我们合成了一系列的芳基和烷基取代的二酰基甘油-内酯，并探讨了它们对RasGRP3与PKC的相对选择性。对于体外结合活性，化合物96相对于PKCα表现出73倍的选择性和相对于PKCε表现出45倍的选择性。同样，在完整细胞中，化合物96 诱导的Ras活化（对RasGRP刺激的下游反应），相对于PKCδS299磷酸化（PKCδ刺激的一种度量），选择性为8–29倍。
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