Activating mutations in the EGFR gene are important targets in cancer therapy because they are key drivers of non–small cell lung cancer (NSCLC). Although almost all common EGFR mutations, such as exon 19 deletions and the L858R point mutation in exon 21, are sensitive to EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapies, NSCLC driven by EGFR exon 20 insertion mutations is associated with poor clinical outcomes due to dose-limiting toxicity, demonstrating the need for a novel therapy. TAS6417 is a novel EGFR inhibitor that targets EGFR exon 20 insertion mutations while sparing wild-type (WT) EGFR. In cell viability assays using Ba/F3 cells engineered to express human EGFR, TAS6417 inhibited EGFR with various exon 20 insertion mutations more potently than it inhibited the WT. Western blot analysis revealed that TAS6417 inhibited EGFR phosphorylation and downstream molecules in NSCLC cell lines expressing EGFR exon 20 insertions, resulting in caspase activation. These characteristics led to marked tumor regression in vivo in both a genetically engineered model and in a patient-derived xenograft model. Furthermore, TAS6417 provided a survival benefit with good tolerability in a lung orthotopic implantation mouse model. These findings support the clinical evaluation of TAS6417 as an efficacious drug candidate for patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations. Mol Cancer Ther; 17(8); 1648–58. ©2018 AACR.

中文翻译：

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TAS6417，一种针对外显子 20 插入突变的新型表皮生长因子受体抑制剂

EGFR 基因中的激活突变是癌症治疗的重要目标，因为它们是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的关键驱动因素。尽管几乎所有常见的 EGFR 突变，例如外显子 19 缺失和外显子 21 中的 L858R 点突变，都对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法敏感，但由 EGFR 外显子 20 插入突变驱动的 NSCLC 与较差的临床结果相关剂量限制性毒性，表明需要一种新疗法。TAS6417 是一种新型 EGFR 抑制剂，靶向 EGFR 外显子 20 插入突变，同时保留野生型 (WT) EGFR。在使用设计为表达人类 EGFR 的 Ba/F3 细胞的细胞活力测定中，TAS6417 抑制具有各种外显子 20 插入突变的 EGFR 比抑制 WT 更有效。蛋白质印迹分析显示，TAS6417 抑制表达 EGFR 外显子 20 插入的 NSCLC 细胞系中的 EGFR 磷酸化和下游分子，导致 caspase 激活。在基因工程模型和患者来源的异种移植模型中，这些特征导致体内肿瘤明显消退。此外，TAS6417 在肺原位植入小鼠模型中提供了具有良好耐受性的生存益处。这些发现支持将 TAS6417 作为具有 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者的有效候选药物的临床评估。摩尔癌症治疗; 17(8); 1648-58 年。©2018 AACR。在基因工程模型和患者来源的异种移植模型中，这些特征导致体内肿瘤明显消退。此外，TAS6417 在肺原位植入小鼠模型中提供了具有良好耐受性的生存益处。这些发现支持将 TAS6417 作为具有 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者的有效候选药物的临床评估。摩尔癌症治疗; 17(8); 1648-58 年。©2018 AACR。在基因工程模型和患者来源的异种移植模型中，这些特征导致体内肿瘤明显消退。此外，TAS6417 在肺原位植入小鼠模型中提供了具有良好耐受性的生存益处。这些发现支持将 TAS6417 作为具有 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者的有效候选药物的临床评估。摩尔癌症治疗; 17(8); 1648-58 年。©2018 AACR。