Because of their roles in the evasion of apoptosis, inhibitor of apoptosis proteins (IAP) are considered attractive targets for anticancer therapy. Antagonists of these proteins have the potential to switch prosurvival signaling pathways in cancer cells toward cell death. Various SMAC-peptidomimetics with inherent cIAP selectivity have been tested clinically and demonstrated minimal single-agent efficacy. ASTX660 is a potent, non-peptidomimetic antagonist of cIAP1/2 and XIAP, discovered using fragment-based drug design. The antagonism of XIAP and cIAP1 by ASTX660 was demonstrated on purified proteins, cells, and in vivo in xenograft models. The compound binds to the isolated BIR3 domains of both XIAP and cIAP1 with nanomolar potencies. In cells and xenograft tissue, direct antagonism of XIAP was demonstrated by measuring its displacement from caspase-9 or SMAC. Compound-induced proteasomal degradation of cIAP1 and 2, resulting in downstream effects of NIK stabilization and activation of noncanonical NF-κB signaling, demonstrated cIAP1/2 antagonism. Treatment with ASTX660 led to TNFα-dependent induction of apoptosis in various cancer cell lines in vitro, whereas dosing in mice bearing breast and melanoma tumor xenografts inhibited tumor growth. ASTX660 is currently being tested in a phase I–II clinical trial (NCT02503423), and we propose that its antagonism of cIAP1/2 and XIAP may offer improved efficacy over first-generation antagonists that are more cIAP1/2 selective. Mol Cancer Ther; 17(7); 1381–91. ©2018 AACR.

中文翻译：

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ASTX660 是一种新型的 cIAP1/2 和 XIAP 非拟肽拮抗剂，可有效诱导癌细胞系中 TNF-α 依赖性细胞凋亡并抑制肿瘤生长

由于它们在逃避细胞凋亡中的作用，细胞凋亡蛋白抑制剂 (IAP) 被认为是抗癌治疗的有吸引力的靶点。这些蛋白质的拮抗剂有可能将癌细胞中的促存活信号通路转为细胞死亡。各种具有固有 cIAP 选择性的 SMAC 肽模拟物已在临床上进行了测试，并证明了单药疗效最小。ASTX660 是一种有效的 cIAP1/2 和 XIAP 非拟肽拮抗剂，是使用基于片段的药物设计发现的。ASTX660 对 XIAP 和 cIAP1 的拮抗作用在纯化的蛋白质、细胞和体内异种移植模型中得到证实。该化合物与 XIAP 和 cIAP1 的分离的 BIR3 结构域结合，具有纳摩尔的效力。在细胞和异种移植组织中，通过测量其从 caspase-9 或 SMAC 的位移来证明 XIAP 的直接拮抗作用。化合物诱导的 cIAP1 和 2 蛋白酶体降解，导致 NIK 稳定和激活非经典 NF-κB 信号的下游效应，证明了 cIAP1/2 拮抗作用。用 ASTX660 治疗导致体外各种癌细胞系中 TNFα 依赖性凋亡诱导，而在携带乳腺癌和黑色素瘤肿瘤异种移植物的小鼠中给药可抑制肿瘤生长。ASTX660 目前正在 I-II 期临床试验 (NCT02503423) 中进行测试，我们建议它对 cIAP1/2 和 XIAP 的拮抗作用可能比第一代对 cIAP1/2 选择性更强的拮抗剂具有更好的疗效。摩尔癌症治疗; 17(7); 1381-91。©2018 AACR。导致 NIK 稳定和激活非经典 NF-κB 信号的下游效应，证明了 cIAP1/2 拮抗作用。用 ASTX660 治疗导致体外各种癌细胞系中 TNFα 依赖性凋亡诱导，而在携带乳腺癌和黑色素瘤肿瘤异种移植物的小鼠中给药可抑制肿瘤生长。ASTX660 目前正在 I-II 期临床试验 (NCT02503423) 中进行测试，我们建议它对 cIAP1/2 和 XIAP 的拮抗作用可能比第一代对 cIAP1/2 选择性更强的拮抗剂具有更好的疗效。摩尔癌症治疗; 17(7); 1381-91。©2018 AACR。导致 NIK 稳定和激活非经典 NF-κB 信号的下游效应，证明了 cIAP1/2 拮抗作用。用 ASTX660 治疗导致体外各种癌细胞系中 TNFα 依赖性凋亡诱导，而在携带乳腺癌和黑色素瘤肿瘤异种移植物的小鼠中给药可抑制肿瘤生长。ASTX660 目前正在 I-II 期临床试验 (NCT02503423) 中进行测试，我们建议它对 cIAP1/2 和 XIAP 的拮抗作用可能比第一代对 cIAP1/2 选择性更强的拮抗剂具有更好的疗效。摩尔癌症治疗; 17(7); 1381-91。©2018 AACR。而在患有乳腺癌和黑色素瘤异种移植物的小鼠中给药可抑制肿瘤生长。ASTX660 目前正在 I-II 期临床试验 (NCT02503423) 中进行测试，我们建议它对 cIAP1/2 和 XIAP 的拮抗作用可能比第一代对 cIAP1/2 选择性更强的拮抗剂具有更好的疗效。摩尔癌症治疗; 17(7); 1381-91。©2018 AACR。而在患有乳腺癌和黑色素瘤异种移植物的小鼠中给药可抑制肿瘤生长。ASTX660 目前正在 I-II 期临床试验 (NCT02503423) 中进行测试，我们建议它对 cIAP1/2 和 XIAP 的拮抗作用可能比第一代对 cIAP1/2 选择性更强的拮抗剂具有更好的疗效。摩尔癌症治疗; 17(7); 1381-91。©2018 AACR。