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Fluorescent-Labeled Selective Adenosine A2B Receptor Antagonist Enables Competition Binding Assay by Flow Cytometry
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-04-22 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01627 Meryem Köse 1 , Sabrina Gollos 1 , Tadeusz Karcz 2 , Amelie Fiene 1 , Fabian Heisig 1 , Andrea Behrenswerth 1 , Katarzyna Kieć-Kononowicz 2 , Vigneshwaran Namasivayam 1 , Christa E. Müller 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-04-22 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01627 Meryem Köse 1 , Sabrina Gollos 1 , Tadeusz Karcz 2 , Amelie Fiene 1 , Fabian Heisig 1 , Andrea Behrenswerth 1 , Katarzyna Kieć-Kononowicz 2 , Vigneshwaran Namasivayam 1 , Christa E. Müller 1
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Fluorescent ligands represent powerful tools for biological studies and are considered attractive alternatives to radioligands. In this study, we developed fluorescent antagonists for A2B adenosine receptors (A2BARs), which are targeted by antiasthmatic xanthines and were proposed as novel targets in immuno-oncology. Our approach was to merge a small borondipyrromethene (BODIPY) derivative with the pharmacophore of 8-substituted xanthine derivatives. On the basis of the design, synthesis, and evaluation of model compounds, several fluorescent ligands were synthesized. Compound 29 (PSB-12105), which displayed high affinity for human, rat, and mouse A2BARs (Ki = 0.2–2 nM) and high selectivity for this AR subtype, was selected for further studies. A homology model of the human A2BAR was generated, and docking studies were performed. Moreover, 29 allowed us to establish a homogeneous receptor–ligand binding assay using flow cytometry. These compounds constitute the first potent, selective fluorescent A2BAR ligands and are anticipated to be useful for a variety of applications.
中文翻译：
荧光标记选择性腺苷A 2B受体拮抗剂可通过流式细胞术进行竞争结合测定
荧光配体代表了生物学研究的有力工具，被认为是放射性配体的有吸引力的替代物。在这项研究中，我们开发了针对A 2B腺苷受体（A 2B ARs）的荧光拮抗剂，这些拮抗剂被抗哮喘性黄嘌呤所靶向，并被提议作为免疫肿瘤学中的新型靶标。我们的方法是将一个小的硼二吡咯亚甲基（BODIPY）衍生物与8-取代的黄嘌呤衍生物的药效基团合并。在模型化合物的设计，合成和评估的基础上，合成了几种荧光配体。化合物29（PSB-12105），对人，大鼠和小鼠A 2B ARs（K i= 0.2–2 nM），并且对该AR亚型具有较高的选择性，需要进一步研究。产生了人A 2B AR的同源性模型，并进行了对接研究。此外，有29个使我们能够使用流式细胞仪建立均质的受体-配体结合测定法。这些化合物构成了第一个有效的，选择性的荧光A 2B AR配体，并有望用于多种应用。
更新日期：2018-04-22
中文翻译：
荧光标记选择性腺苷A 2B受体拮抗剂可通过流式细胞术进行竞争结合测定
荧光配体代表了生物学研究的有力工具，被认为是放射性配体的有吸引力的替代物。在这项研究中，我们开发了针对A 2B腺苷受体（A 2B ARs）的荧光拮抗剂，这些拮抗剂被抗哮喘性黄嘌呤所靶向，并被提议作为免疫肿瘤学中的新型靶标。我们的方法是将一个小的硼二吡咯亚甲基（BODIPY）衍生物与8-取代的黄嘌呤衍生物的药效基团合并。在模型化合物的设计，合成和评估的基础上，合成了几种荧光配体。化合物29（PSB-12105），对人，大鼠和小鼠A 2B ARs（K i= 0.2–2 nM），并且对该AR亚型具有较高的选择性，需要进一步研究。产生了人A 2B AR的同源性模型，并进行了对接研究。此外，有29个使我们能够使用流式细胞仪建立均质的受体-配体结合测定法。这些化合物构成了第一个有效的，选择性的荧光A 2B AR配体，并有望用于多种应用。
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