PurposeConstitutional epimutations are an alternative to genetic mutations in the etiology of genetic diseases. Some of these epimutations, termed secondary, correspond to the epigenetic effects of cis-acting genetic defects transmitted to the offspring following a Mendelian inheritance pattern. In Lynch syndrome, a few families with such apparently heritable MLH1 epimutations have been reported so far.MethodsWe designed a long-range polymerase chain reaction next-generation sequencing strategy to screen MLH1 entire gene and applied it to 4 French families with heritable epimutations and 10 additional patients with no proven transmission of their epimutations.ResultsThis strategy successfully detected the insertion of an Alu element in MLH1 coding sequence in one family. Two previously unreported MLH1 variants were also identified in other epimutation carriers: a nucleotide substitution within intron 1 and a single-nucleotide deletion in the 5'-UTR. Detection of a partial MLH1 duplication in another family required multiplex ligation-dependent probe amplification technology. We demonstrated the segregation of these variants with MLH1 methylation and studied the functional consequences of these defects on transcription.ConclusionThis is the largest cohort of patients with MLH1 secondary epimutations associated with a broad spectrum of genetic defects. This study provides further insight into the complexity of molecular mechanisms leading to secondary epimutations.GENETICS in MEDICINE advance online publication, 12 April 2018; doi:10.1038/gim.2018.47.

中文翻译：

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具有遗传性体质表观突变的林奇综合征家族中与 MLH1 启动子甲基化相关的遗传事件的多样性。

目的体质表观突变是遗传疾病病因学中基因突变的替代方案。这些表观突变中的一些，称为次要的，对应于按照孟德尔遗传模式传递给后代的顺式作用遗传缺陷的表观遗传效应。在Lynch综合征中，迄今为止已经报道了一些具有这种明显可遗传的MLH1表观突变的家庭。方法我们设计了一种长程聚合酶链反应下一代测序策略来筛选MLH1全基因，并将其应用于4个具有可遗传表观突变的法国家庭和10个其他未证实其表观突变传播的患者。 结果该策略成功地检测到一个家族的 MLH1 编码序列中插入了 Alu 元件。在其他表观突变载体中也发现了两个以前未报告的 MLH1 变体：内含子 1 中的核苷酸取代和 5'-UTR 中的单核苷酸缺失。检测另一个家族中的部分 MLH1 重复需要多重连接依赖性探针扩增技术。我们证明了这些变异与 MLH1 甲基化的分离，并研究了这些缺陷对转录的功能影响。结论这是与广泛的遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。内含子 1 中的核苷酸取代和 5'-UTR 中的单核苷酸缺失。检测另一个家族中的部分 MLH1 重复需要多重连接依赖性探针扩增技术。我们证明了这些变异与 MLH1 甲基化的分离，并研究了这些缺陷对转录的功能影响。结论这是与广泛的遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。内含子 1 中的核苷酸取代和 5'-UTR 中的单核苷酸缺失。检测另一个家族中的部分 MLH1 重复需要多重连接依赖性探针扩增技术。我们证明了这些变异与 MLH1 甲基化的分离，并研究了这些缺陷对转录的功能影响。结论这是与广泛的遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。检测另一个家族中的部分 MLH1 重复需要多重连接依赖性探针扩增技术。我们证明了这些变异与 MLH1 甲基化的分离，并研究了这些缺陷对转录的功能影响。结论这是与广泛的遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。检测另一个家族中的部分 MLH1 重复需要多重连接依赖性探针扩增技术。我们证明了这些变异与 MLH1 甲基化的分离，并研究了这些缺陷对转录的功能影响。结论这是与广泛的遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。结论这是与广谱遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。结论这是与广谱遗传缺陷相关的最大的 MLH1 继发性表突变患者队列。本研究进一步深入了解导致二次表观突变的分子机制的复杂性。《医学中的遗传学》提前在线出版，2018 年 4 月 12 日；doi:10.1038/gim.2018.47。