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Measurement of Tau Filament Fragmentation Provides Insights into Prion-like Spreading
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2018-03-28 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschemneuro.8b00094 Franziska Kundel 1 , Liu Hong 1 , Benjamin Falcon 2 , William A McEwan 2 , Thomas C T Michaels 1, 3 , Georg Meisl 1 , Noemi Esteras 4 , Andrey Y Abramov 4 , Tuomas J P Knowles 1 , Michel Goedert 2 , David Klenerman 1, 5
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2018-03-28 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschemneuro.8b00094 Franziska Kundel 1 , Liu Hong 1 , Benjamin Falcon 2 , William A McEwan 2 , Thomas C T Michaels 1, 3 , Georg Meisl 1 , Noemi Esteras 4 , Andrey Y Abramov 4 , Tuomas J P Knowles 1 , Michel Goedert 2 , David Klenerman 1, 5
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The ordered assembly of amyloidogenic proteins causes a wide spectrum of common neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. These diseases share common features with prion diseases, in which misfolded proteins can self-replicate and transmit disease across different hosts. Deciphering the molecular mechanisms that underlie the amplification of aggregates is fundamental for understanding how pathological deposits can spread through the brain and drive disease. Here, we used single-molecule microscopy to study the assembly and replication of tau at the single aggregate level. We found that tau aggregates have an intrinsic ability to amplify by filament fragmentation, and determined the doubling times for this replication process by kinetic modeling. We then simulated the spreading time for aggregates through the brain and found this to be in good agreement with both the observed time frame for spreading of pathological tau deposits in Alzheimer’s disease and in experimental models of tauopathies. With this work we begin to understand the physical parameters that govern the spreading rates of tau and other amyloids through the human brain.
中文翻译：
Tau 丝断裂的测量提供了对朊病毒样传播的见解
淀粉样蛋白的有序组装导致广泛的常见神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病。这些疾病与朊病毒疾病具有共同特征，其中错误折叠的蛋白质可以自我复制并在不同宿主之间传播疾病。破译聚集体扩增背后的分子机制对于了解病理性沉积物如何通过大脑传播并驱动疾病至关重要。在这里，我们使用单分子显微镜来研究 tau 在单个聚合水平上的组装和复制。我们发现 tau 聚集体具有通过细丝断裂放大的内在能力，并通过动力学建模确定了该复制过程的倍增时间。然后，我们模拟了聚集体在大脑中的传播时间，发现这与观察到的阿尔茨海默病中病理性 tau 沉积物和 tau 蛋白病实验模型的传播时间框架非常一致。通过这项工作，我们开始了解控制 tau 和其他淀粉样蛋白在人脑中传播速率的物理参数。
更新日期：2018-03-28
中文翻译：
Tau 丝断裂的测量提供了对朊病毒样传播的见解
淀粉样蛋白的有序组装导致广泛的常见神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病。这些疾病与朊病毒疾病具有共同特征，其中错误折叠的蛋白质可以自我复制并在不同宿主之间传播疾病。破译聚集体扩增背后的分子机制对于了解病理性沉积物如何通过大脑传播并驱动疾病至关重要。在这里，我们使用单分子显微镜来研究 tau 在单个聚合水平上的组装和复制。我们发现 tau 聚集体具有通过细丝断裂放大的内在能力，并通过动力学建模确定了该复制过程的倍增时间。然后，我们模拟了聚集体在大脑中的传播时间，发现这与观察到的阿尔茨海默病中病理性 tau 沉积物和 tau 蛋白病实验模型的传播时间框架非常一致。通过这项工作，我们开始了解控制 tau 和其他淀粉样蛋白在人脑中传播速率的物理参数。
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