B cell activation during normal immune responses and oncogenic transformation impose increased metabolic demands on B cells and their ability to retain redox homeostasis. While the serine/threonine-protein phosphatase 2A (PP2A) was identified as a tumor suppressor in multiple types of cancer, our genetic studies revealed an essential role of PP2A in B cell tumors. Thereby, PP2A redirects glucose carbon utilization from glycolysis to the pentose phosphate pathway (PPP) to salvage oxidative stress. This unique vulnerability reflects constitutively low PPP activity in B cells and transcriptional repression of G6PD and other key PPP enzymes by the B cell transcription factors PAX5 and IKZF1. Reflecting B-cell-specific transcriptional PPP-repression, glucose carbon utilization in B cells is heavily skewed in favor of glycolysis resulting in lack of PPP-dependent antioxidant protection. These findings reveal a gatekeeper function of the PPP in a broad range of B cell malignancies that can be efficiently targeted by small molecule inhibition of PP2A and G6PD.

中文翻译：

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葡萄糖碳利用的 B 细胞特异性转移揭示了 B 细胞恶性肿瘤的独特脆弱性。

正常免疫反应和致癌转化过程中的 B 细胞活化对 B 细胞及其保持氧化还原稳态的能力提出了更高的代谢需求。虽然丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 被鉴定为多种癌症中的肿瘤抑制因子，但我们的遗传研究揭示了 PP2A 在 B 细胞肿瘤中的重要作用。因此，PP2A 将葡萄糖碳利用从糖酵解重定向到磷酸戊糖途径 (PPP) 以挽救氧化应激。这种独特的脆弱性反映了 B 细胞中 PPP 活性低，以及 B 细胞转录因子 PAX5 和 IKZF1 对 G6PD 和其他关键 PPP 酶的转录抑制。反映 B 细胞特异性转录 PPP 抑制，B 细胞中葡萄糖碳的利用严重偏向于糖酵解，导致缺乏依赖 PPP 的抗氧化保护。这些发现揭示了 PPP 在广泛的 B 细胞恶性肿瘤中的看门人功能，可以通过小分子抑制 PP2A 和 G6PD 有效靶向。