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DNA Thioaptamer with Homing Specificity to Lymphoma Bone Marrow Involvement
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-03-14 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01169 Junhua Mai 1 , Xin Li 2 , Guodong Zhang 1 , Yi Huang 1 , Rong Xu 1, 3 , Qi Shen 1 , Ganesh L Lokesh 2 , Varatharasa Thiviyanathan 2 , Lingxiao Chen 1, 4 , Haoran Liu 1, 5 , Youli Zu 6 , Xiaojing Ma , David E Volk 2 , David G Gorenstein 2 , Mauro Ferrari 1 , Haifa Shen 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-03-14 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01169 Junhua Mai 1 , Xin Li 2 , Guodong Zhang 1 , Yi Huang 1 , Rong Xu 1, 3 , Qi Shen 1 , Ganesh L Lokesh 2 , Varatharasa Thiviyanathan 2 , Lingxiao Chen 1, 4 , Haoran Liu 1, 5 , Youli Zu 6 , Xiaojing Ma , David E Volk 2 , David G Gorenstein 2 , Mauro Ferrari 1 , Haifa Shen 1
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Selective drug accumulation in the malignant tissue is a prerequisite for effective cancer treatment. However, most drug molecules and their formulated particles are blocked en route to the destiny tissue due to the existence of multiple biological and physical barriers including the tumor microvessel endothelium. Since the endothelial cells on the surface of the microvessel wall can be modulated by inflammatory cytokines and chemokines secreted by the tumor or stromal cells, an effective drug delivery approach is to enhance interaction between the drug particles and the unique spectrum of surface proteins on the tumor endothelium. In this study, we performed in vivo screening for thioaptamers that bind to the bone marrow endothelium with specificity in a murine model of lymphoma with bone marrow involvement (BMI). The R1 thioaptamer was isolated based on its high homing potency to bones with BMI, and 40–60% less efficiency in accumulation to healthy bones. In cell culture, R1 binds to human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) with a high affinity (Kd ≈ 3 nM), and the binding affinity can be further enhanced when cells were treated with a mixture of lymphoma cell and bone marrow cell conditioned media. Cellular uptake of R1 is through clathrin-mediated endocytosis. Conjugating R1 on to the surface of liposomal doxorubicin nanoparticles resulted in 2–3-fold increase in drug accumulation in lymphoma BMI. Taking together, we have successfully identified a thioaptamer that preferentially binds to the endothelium of lymphoma BMI. It can serve as an affinity moiety for targeted delivery of drug particles to the disease organ.
中文翻译：
DNA 硫适体对淋巴瘤骨髓受累具有归巢特异性
恶性组织中选择性药物蓄积是有效治疗癌症的先决条件。然而，由于包括肿瘤微血管内皮在内的多种生物和物理屏障的存在，大多数药物分子及其配制的颗粒在到达目的地组织的途中被阻挡。由于微血管壁表面的内皮细胞可以受到肿瘤或基质细胞分泌的炎性细胞因子和趋化因子的调节，因此有效的药物递送方法是增强药物颗粒与肿瘤上独特的表面蛋白谱之间的相互作用内皮细胞。在这项研究中，我们在骨髓受累（BMI）的小鼠淋巴瘤模型中对与骨髓内皮特异性结合的硫代适体进行了体内筛选。 R1 硫适体是基于其对具有 BMI 的骨骼的高归巢能力而分离出来的，并且在健康骨骼中的积累效率降低了 40-60%。在细胞培养中，R1以高亲和力（ K d ≈ 3 nM）与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）结合，并且当用淋巴瘤细胞和骨髓细胞的混合物处理细胞时，结合亲和力可以进一步增强媒体。 R1 的细胞摄取是通过网格蛋白介导的内吞作用进行的。将 R1 缀合到脂质体阿霉素纳米颗粒的表面，导致淋巴瘤 BMI 中的药物蓄积增加 2-3 倍。综上所述，我们成功鉴定了一种优先与淋巴瘤 BMI 内皮结合的硫代适体。它可以作为亲和部分将药物颗粒靶向递送至疾病器官。
更新日期：2018-03-14
中文翻译：
DNA 硫适体对淋巴瘤骨髓受累具有归巢特异性
恶性组织中选择性药物蓄积是有效治疗癌症的先决条件。然而，由于包括肿瘤微血管内皮在内的多种生物和物理屏障的存在，大多数药物分子及其配制的颗粒在到达目的地组织的途中被阻挡。由于微血管壁表面的内皮细胞可以受到肿瘤或基质细胞分泌的炎性细胞因子和趋化因子的调节，因此有效的药物递送方法是增强药物颗粒与肿瘤上独特的表面蛋白谱之间的相互作用内皮细胞。在这项研究中，我们在骨髓受累（BMI）的小鼠淋巴瘤模型中对与骨髓内皮特异性结合的硫代适体进行了体内筛选。 R1 硫适体是基于其对具有 BMI 的骨骼的高归巢能力而分离出来的，并且在健康骨骼中的积累效率降低了 40-60%。在细胞培养中，R1以高亲和力（ K d ≈ 3 nM）与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）结合，并且当用淋巴瘤细胞和骨髓细胞的混合物处理细胞时，结合亲和力可以进一步增强媒体。 R1 的细胞摄取是通过网格蛋白介导的内吞作用进行的。将 R1 缀合到脂质体阿霉素纳米颗粒的表面，导致淋巴瘤 BMI 中的药物蓄积增加 2-3 倍。综上所述，我们成功鉴定了一种优先与淋巴瘤 BMI 内皮结合的硫代适体。它可以作为亲和部分将药物颗粒靶向递送至疾病器官。
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