Raltitrexede (RTX) is a folate analogue that belongs to the antimetabolites family and has antineoplastic activity correlated to inhibition of the thymidylate synthase (TS) enzyme. This study addresses the electrochemical characterization of RTX at a glassy carbon electrode, on a wide interval of pH, using voltammetric techniques. The interaction between RTX and double helix DNA (dsDNA) in physiological medium is also addressed, using a DNA-electrochemical biosensor. A mechanism for the electrochemical oxidation of RTX is proposed. RTX is irreversibly electroxidized under a predominantly diffusion controlled and pH-dependent process. The oxidation process in acid and physiological media occurs in two consecutive steps. The first oxidation step is pH-independent and associated with the transfer of one electron of the nitro group at N10 position by releasing a methyl cation. The second oxidation step is pH-dependent and occurs with the transfer of one electron and one proton from the carbon at C9 position, followed by a direct attack by a water molecule leading to an irreversible dissociation of an oxidation product of RTX. A strong interaction between RTX and dsDNA was revealed by using a multilayer dsDNA electrochemical biosensor. The experiments demonstrated that RTX interacts and binds to the dsDNA helix by different interaction modes, suggesting an intercalation in between the DNA base pairs leading to defects in its secondary structure.

中文翻译：

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抗肿瘤雷替曲塞氧化机制及其与DNA相互作用的电化学研究

Raltitrexede (RTX) 是一种叶酸类似物，属于抗代谢物家族，具有与抑制胸苷酸合成酶 (TS) 相关的抗肿瘤活性。本研究使用伏安技术，在很宽的 pH 区间内，在玻碳电极上对 RTX 进行电化学表征。还使用 DNA 电化学生物传感器解决了生理介质中 RTX 和双螺旋 DNA (dsDNA) 之间的相互作用。提出了 RTX 电化学氧化的机制。RTX 在主要受扩散控制且依赖于 pH 值的过程中被不可逆地电氧化。在酸和生理介质中的氧化过程发生在两个连续的步骤中。第一个氧化步骤与 pH 值无关，并与通过释放甲基阳离子在 N10 位置转移硝基的一个电子有关。第二个氧化步骤依赖于 pH 值，发生时从 C9 位的碳转移一个电子和一个质子，然后是水分子的直接攻击，导致 RTX 氧化产物的不可逆解离。通过使用多层 dsDNA 电化学生物传感器揭示了 RTX 和 dsDNA 之间的强相互作用。实验表明，RTX 通过不同的相互作用模式与 dsDNA 螺旋相互作用并结合，表明 DNA 碱基对之间的插入导致其二级结构的缺陷。第二个氧化步骤依赖于 pH 值，发生时从 C9 位的碳转移一个电子和一个质子，然后是水分子的直接攻击，导致 RTX 氧化产物的不可逆解离。通过使用多层 dsDNA 电化学生物传感器揭示了 RTX 和 dsDNA 之间的强相互作用。实验表明，RTX 通过不同的相互作用模式与 dsDNA 螺旋相互作用并结合，表明 DNA 碱基对之间的插入导致其二级结构的缺陷。第二个氧化步骤依赖于 pH 值，发生时从 C9 位的碳转移一个电子和一个质子，然后是水分子的直接攻击，导致 RTX 氧化产物的不可逆解离。通过使用多层 dsDNA 电化学生物传感器揭示了 RTX 和 dsDNA 之间的强相互作用。实验表明，RTX 通过不同的相互作用模式与 dsDNA 螺旋相互作用并结合，表明 DNA 碱基对之间的插入导致其二级结构的缺陷。