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Fasudil and DETA NONOate, Loaded in a Peptide-Modified Liposomal Carrier, Slow PAH Progression upon Pulmonary Delivery
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-03-12 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01003 Jahidur Rashid 1 , Kamrun Nahar 1 , Snehal Raut 1 , Ali Keshavarz 1 , Fakhrul Ahsan 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-03-12 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01003 Jahidur Rashid 1 , Kamrun Nahar 1 , Snehal Raut 1 , Ali Keshavarz 1 , Fakhrul Ahsan 1
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We investigated the feasibility of a combination therapy comprising fasudil, a Rho-kinase inhibitor, and DETA NONOate (diethylenetriamine NONOate, DN), a long-acting nitric oxide donor, both loaded in liposomes modified with a homing peptide, CAR (CARSKNKDC), in the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). We first prepared and characterized unmodified and CAR-modified liposomes of fasudil and DN. Using individual drugs alone or a mixture of fasudil and DN as controls, we studied the efficacy of the two liposomal preparations in reducing mean pulmonary arterial pressure (mPAP) in monocrotaline (MCT) and SUGEN-hypoxia-induced PAH rats. We also conducted morphometric studies (degree of muscularization, arterial medial wall thickness, and collagen deposition) after treating the PAH rats with test and control formulations. When the rats were treated acutely and chronically, the reduction in mPAP was more pronounced in the liposomal formulation-treated rats than in plain drug-treated rats. CAR-modified liposomes were more selective in reducing mPAP than unmodified liposomes of the drugs. Both drugs, formulated in CAR-modified liposomes, reduced the degree of muscularization, medial arterial wall thickness, and collagen deposition more than the combination of plain drugs did. As seen with the in vivo data, CAR-modified liposomes of fasudil or DN increased the levels of the vasodilatory signaling molecule, cGMP, in the smooth muscle cells of PAH-afflicted human pulmonary arteries. Overall, fasudil and DN, formulated in liposomes, could be used as a combination therapy for a better management of PAH.
中文翻译：
Fasudil和DETA NONOate，装在肽修饰的脂质体载体中，肺递送时PAH缓慢
我们研究了包含法舒地尔，Rho激酶抑制剂和长效一氧化氮供体的DETA NONOate（二亚乙基三胺NONOate，DN）组合疗法的可行性，这两种疗法均装载在用归巢肽CAR（CARSKNKDC）修饰的脂质体中，在治疗肺动脉高压（PAH）中。我们首先制备并表征了法舒地尔和DN的未修饰和CAR修饰的脂质体。使用单独的药物或法舒地尔和DN的混合物作为对照，我们研究了两种脂质体制剂在降低单肾上腺素（MCT）和SUGEN-低氧诱导的PAH大鼠中降低平均肺动脉压（mPAP）的功效。在用测试和对照制剂治疗PAH大鼠后，我们还进行了形态计量学研究（肌肉化程度，动脉内侧壁厚度和胶原蛋白沉积）。当对大鼠进行急慢性治疗时，脂质体制剂治疗的大鼠中mPAP的降低比普通药物治疗的大鼠中mPAP的降低更为明显。与未经修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与脂质药物处理的大鼠相比，脂质体制剂处理的大鼠mPAP的降低更为明显。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与脂质药物处理的大鼠相比，脂质体制剂处理的大鼠mPAP的降低更为明显。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。和胶原蛋白的沉积要比普通药物的组合要多。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。和胶原蛋白的沉积要比普通药物的组合要多。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。
更新日期：2018-03-12
中文翻译：
Fasudil和DETA NONOate，装在肽修饰的脂质体载体中，肺递送时PAH缓慢
我们研究了包含法舒地尔，Rho激酶抑制剂和长效一氧化氮供体的DETA NONOate（二亚乙基三胺NONOate，DN）组合疗法的可行性，这两种疗法均装载在用归巢肽CAR（CARSKNKDC）修饰的脂质体中，在治疗肺动脉高压（PAH）中。我们首先制备并表征了法舒地尔和DN的未修饰和CAR修饰的脂质体。使用单独的药物或法舒地尔和DN的混合物作为对照，我们研究了两种脂质体制剂在降低单肾上腺素（MCT）和SUGEN-低氧诱导的PAH大鼠中降低平均肺动脉压（mPAP）的功效。在用测试和对照制剂治疗PAH大鼠后，我们还进行了形态计量学研究（肌肉化程度，动脉内侧壁厚度和胶原蛋白沉积）。当对大鼠进行急慢性治疗时，脂质体制剂治疗的大鼠中mPAP的降低比普通药物治疗的大鼠中mPAP的降低更为明显。与未经修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与脂质药物处理的大鼠相比，脂质体制剂处理的大鼠mPAP的降低更为明显。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与脂质药物处理的大鼠相比，脂质体制剂处理的大鼠mPAP的降低更为明显。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。与未修饰的药物脂质体相比，CAR修饰的脂质体在降低mPAP方面更具选择性。两种药物均以CAR修饰的脂质体配制，与普通药物的组合相比，其降低的肌肉化程度，内侧动脉壁厚度和胶原蛋白沉积程度更大。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。和胶原蛋白的沉积要比普通药物的组合要多。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。和胶原蛋白的沉积要比普通药物的组合要多。从体内数据可以看出，法舒地尔或DN的CAR修饰脂质体增加了PAH感染的人肺动脉平滑肌细胞中血管舒张信号分子cGMP的水平。总体而言，在脂质体中配制的法舒地尔和DN可以用作联合治疗，以更好地管理PAH。
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