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Transthyretin Mimetics as Anti‐β‐Amyloid Agents: A Comparison of Peptide and Protein Approaches
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2018-04-16 , DOI: 10.1002/cmdc.201800031 Kayla M Pate 1 , Brandon J Kim 1 , Eric V Shusta 1 , Regina M Murphy 1
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2018-04-16 , DOI: 10.1002/cmdc.201800031 Kayla M Pate 1 , Brandon J Kim 1 , Eric V Shusta 1 , Regina M Murphy 1
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β‐Amyloid (Aβ) aggregation is causally linked to neuronal pathology in Alzheimer's disease; therefore, several small molecules, antibodies, and peptides have been tested as anti‐Aβ agents. We developed two compounds based on the Aβ‐binding domain of transthyretin (TTR): a cyclic peptide cG8 and an engineered protein mTTR, and compared them for therapeutically relevant properties. Both mTTR and cG8 inhibit fibrillogenesis of Aβ, with mTTR inhibiting at a lower concentration than cG8. Both inhibit aggregation of amylin but not of α‐synuclein. They both bind more Aβ aggregates than monomer, and neither disaggregates preformed fibrils. cG8 retained more of its activity in the presence of biological materials and was more resistant to proteolysis than mTTR. We examined the effect of mTTR or cG8 on Aβ binding to human neurons. When mTTR was co‐incubated with Aβ under oligomer‐forming conditions, Aβ morphology was drastically changed and Aβ‐cell deposition significantly decreased. In contrast, cG8 did not affect morphology but decreased the amount of Aβ deposited. These results provide guidance for further evolution of TTR‐mimetic anti‐amyloid agents.
中文翻译：
运甲状腺素蛋白模拟物作为抗 β-淀粉样蛋白药物：肽和蛋白质方法的比较
β-淀粉样蛋白 (Aβ) 聚集与阿尔茨海默病的神经元病理学存在因果关系；因此，一些小分子、抗体和肽已被测试作为抗 Aβ 药物。我们开发了两种基于甲状腺素运载蛋白 (TTR) 的 Aβ 结合域的化合物：环肽 cG8 和工程蛋白 mTTR，并比较了它们的治疗相关特性。mTTR 和 cG8 均抑制 Aβ 纤维形成，其中 mTTR 的抑制浓度低于 cG8。两者都抑制胰岛淀粉样多肽的聚集，但不抑制 α-突触核蛋白的聚集。它们都比单体结合更多的 Aβ 聚集体，并且都不解聚预先形成的原纤维。cG8 在生物材料存在的情况下保留了更多的活性，并且比 mTTR 更能抵抗蛋白水解。我们检查了 mTTR 或 cG8 对 Aβ 与人类神经元结合的影响。当 mTTR 与 Aβ 在寡聚体形成条件下共孵育时，Aβ 形态发生巨大变化，Aβ 细胞沉积显着减少。相比之下，cG8 不影响形态，但减少了 Aβ 沉积量。这些结果为 TTR 模拟抗淀粉样蛋白药物的进一步发展提供了指导。
更新日期：2018-04-16
中文翻译：
运甲状腺素蛋白模拟物作为抗 β-淀粉样蛋白药物：肽和蛋白质方法的比较
β-淀粉样蛋白 (Aβ) 聚集与阿尔茨海默病的神经元病理学存在因果关系；因此，一些小分子、抗体和肽已被测试作为抗 Aβ 药物。我们开发了两种基于甲状腺素运载蛋白 (TTR) 的 Aβ 结合域的化合物：环肽 cG8 和工程蛋白 mTTR，并比较了它们的治疗相关特性。mTTR 和 cG8 均抑制 Aβ 纤维形成，其中 mTTR 的抑制浓度低于 cG8。两者都抑制胰岛淀粉样多肽的聚集，但不抑制 α-突触核蛋白的聚集。它们都比单体结合更多的 Aβ 聚集体，并且都不解聚预先形成的原纤维。cG8 在生物材料存在的情况下保留了更多的活性，并且比 mTTR 更能抵抗蛋白水解。我们检查了 mTTR 或 cG8 对 Aβ 与人类神经元结合的影响。当 mTTR 与 Aβ 在寡聚体形成条件下共孵育时，Aβ 形态发生巨大变化，Aβ 细胞沉积显着减少。相比之下，cG8 不影响形态，但减少了 Aβ 沉积量。这些结果为 TTR 模拟抗淀粉样蛋白药物的进一步发展提供了指导。
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