Kadcyla® (T-DM1), an antibody–drug conjugates (ADCs) for HER2+ breast cancer treatment, has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 2013. An ADC of random lysine conjugation, it has difficulties in DAR control and unsatisfactory PK due to uneven DAR distribution. It also gives rise to aggregation during conjugation because of the hydrophobicity nature of the cytotoxin, DM1. The linker-drug in T-DM1, SMCC-DM1 is hydrophobic and requires certain percentage of organic solvent such as DMA in the conjugation solution, limiting the manufacturing process in an organic-solvent-compatible device and adding extra costs. To address these problems, a site-specific conjugation method was developed involving full reduction of antibody and full conjugation with the bridge-like conjugator-drug, based on the work of Caddick and co-workers, to obtain a site-directed antibody-drug conjugate with DAR 4. The bridge-like conjugator was assembled with SMCC-DM1 and different lengths of hydrophilic polyethylene glycol (PEG) moiety. By applying PEG moiety in the side chain of the linker-drug, the organic solvent used in the conjugation can be reduced. When the PEG length is about 26 units, organic solvent is no longer needed in the conjugation. Reducing the amount of organic solvent in conjugation could also diminish the aggregation occurrence during the conjugation. Moreover, the conjugation configuration with the designed conjugator was also discussed in the article. The binding affinity of the resulting ADCs did not show significant decrease and the cell based assay and animal study have shown the comparable results with T-DM1.

Kadcyla®（T-DM1）是一种用于HER2 +乳腺癌治疗的抗体-药物偶联物（ADC），已于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。赖氨酸随机偶联的ADC，难以控制DAR。以及由于DAR分布不均而导致的PK欠佳。由于细胞毒素DM1的疏水性，在结合过程中也会引起聚集。T-DM1中的接头药物SMCC-DM1是疏水性的，在共轭溶液中需要一定百分比的有机溶剂（例如DMA），从而限制了与有机溶剂兼容的设备的制造过程，并增加了额外的成本。为了解决这些问题，在Caddick和同事的工作基础上，开发了一种位点特异性结合方法，该方法涉及抗体的完全还原和与桥样结合剂-药物的完全结合，获得具有DAR 4的定点抗体-药物偶联物。桥状偶联物与SMCC-DM1和不同长度的亲水性聚乙二醇（PEG）部分组装在一起。通过在连接剂-药物的侧链上施加PEG部分，可以减少在缀合中使用的有机溶剂。当PEG长度为约26个单位时，缀合中不再需要有机溶剂。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究表明，T-DM1具有可比的结果。桥状共轭物与SMCC-DM1和不同长度的亲水性聚乙二醇（PEG）部分组装在一起。通过在连接剂-药物的侧链上施加PEG部分，可以减少在缀合中使用的有机溶剂。当PEG长度为约26个单位时，缀合中不再需要有机溶剂。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究表明，T-DM1具有可比的结果。桥状共轭物与SMCC-DM1和不同长度的亲水性聚乙二醇（PEG）部分组装在一起。通过在连接剂-药物的侧链上施加PEG部分，可以减少在缀合中使用的有机溶剂。当PEG长度为约26个单位时，缀合中不再需要有机溶剂。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究表明，T-DM1具有可比的结果。通过在连接剂-药物的侧链上施加PEG部分，可以减少在缀合中使用的有机溶剂。当PEG长度为约26个单位时，缀合中不再需要有机溶剂。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究显示了与T-DM1相当的结果。通过在连接剂-药物的侧链上施加PEG部分，可以减少在缀合中使用的有机溶剂。当PEG长度为约26个单位时，缀合中不再需要有机溶剂。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究表明，T-DM1具有可比的结果。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究表明，T-DM1具有可比的结果。减少缀合中有机溶剂的量也可以减少缀合过程中的聚集发生。此外，本文还讨论了设计的共轭器的共轭配置。所得ADC的结合亲和力未显示出显着降低，基于细胞的分析和动物研究表明，T-DM1具有可比的结果。