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Inhibition of HIV Fusion by Small Molecule Agonists through Efficacy-Engineering of CXCR4
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-02-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.8b00061 Christian Berg 1, 2 , Viktorija Daugvilaite 1 , Anne Steen 1 , Astrid Sissel Jørgensen 1 , Jon Våbenø 3 , Mette Marie Rosenkilde 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-02-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acschembio.8b00061 Christian Berg 1, 2 , Viktorija Daugvilaite 1 , Anne Steen 1 , Astrid Sissel Jørgensen 1 , Jon Våbenø 3 , Mette Marie Rosenkilde 1
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CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) is involved in multiple physiological and pathological processes, notably as a coreceptor for human immunodeficiency virus (HIV) cell entry. Its broad expression pattern and vital biological importance make CXCR4 a troublesome drug target, as disruption of the interaction with its endogenous ligand, CXC chemokine ligand 12 (CXCL12), has severe consequences. In fact, only one CXCR4 drug, the bicyclam antagonist and HIV entry inhibitor AMD3100 (Plerixafor/Mozobil), has been approved for clinical use, however only for stem cell mobilization—a consequence of CXCR4 antagonism. Here, we report the engineering of an efficacy switch mutation in CXCR4—F292A7.43 in the middle of transmembrane helix 7—that converted the antagonists AMD3100 and AMD11070 into partial agonists. As agonists on F292A CXCR4, AMD3100 and AMD11070 were less disruptive to CXCR4 signaling while they remained efficient inhibitors of HIV fusion. This demonstrates that small molecule CXCR4 agonists can have a therapeutic potential as HIV entry inhibitors.
中文翻译：
小分子激动剂通过功效工程CXCR4抑制HIV融合。
CXC趋化因子受体4（CXCR4）参与多个生理和病理过程，尤其是作为人类免疫缺陷病毒（HIV）细胞进入的共受体。其广泛的表达方式和至关重要的生物学重要性使CXCR4成为麻烦的药物靶标，因为与其内源性配体CXC趋化因子配体12（CXCL12）相互作用的破坏会产生严重后果。实际上，仅批准了一种CXCR4药物，即bicyclam拮抗剂和HIV进入抑制剂AMD3100（Plerixafor / Mozobil）用于临床，但仅用于干细胞动员，这是CXCR4拮抗作用的结果。在这里，我们报告了CXCR4-F292A 7.43中功效转换突变的工程设计在跨膜螺旋7的中间-将拮抗剂AMD3100和AMD11070转变为部分激动剂。作为F292A CXCR4的激动剂，AMD3100和AMD11070对CXCR4信号的破坏较小，而它们仍是HIV融合的有效抑制剂。这表明小分子CXCR4激动剂可以作为HIV进入抑制剂具有治疗潜力。
更新日期：2018-02-20
中文翻译：
小分子激动剂通过功效工程CXCR4抑制HIV融合。
CXC趋化因子受体4（CXCR4）参与多个生理和病理过程，尤其是作为人类免疫缺陷病毒（HIV）细胞进入的共受体。其广泛的表达方式和至关重要的生物学重要性使CXCR4成为麻烦的药物靶标，因为与其内源性配体CXC趋化因子配体12（CXCL12）相互作用的破坏会产生严重后果。实际上，仅批准了一种CXCR4药物，即bicyclam拮抗剂和HIV进入抑制剂AMD3100（Plerixafor / Mozobil）用于临床，但仅用于干细胞动员，这是CXCR4拮抗作用的结果。在这里，我们报告了CXCR4-F292A 7.43中功效转换突变的工程设计在跨膜螺旋7的中间-将拮抗剂AMD3100和AMD11070转变为部分激动剂。作为F292A CXCR4的激动剂，AMD3100和AMD11070对CXCR4信号的破坏较小，而它们仍是HIV融合的有效抑制剂。这表明小分子CXCR4激动剂可以作为HIV进入抑制剂具有治疗潜力。
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