EGFR exon 20 insertions (Ex20Ins) account for 4% to 10% of EGFR activating mutations in non–small cell lung cancer (NSCLC). EGFR Ex20Ins tumors are generally unresponsive to first- and second-generation EGFR inhibitors, and current standard of care for NSCLC patients with EGFR Ex20Ins is conventional cytotoxic chemotherapy. Therefore, the development of an EGFR TKI that can more effectively target NSCLC with EGFR Ex20Ins mutations represents a major advance for this patient subset. Osimertinib is a third-generation EGFR TKI approved for the treatment of advanced NSCLC harboring EGFR T790M; however, the activity of osimertinib in EGFR Ex20Ins NSCLC has yet to be fully assessed. Using CRISPR-Cas 9 engineered cell lines carrying the most prevalent Ex20Ins mutations, namely Ex20Ins D770_N771InsSVD (22%) or Ex20Ins V769_D770InsASV (17%), and a series of patient-derived xenografts, we have characterized osimertinib and AZ5104 (a circulating metabolite of osimertinib) activities against NSCLC harboring Ex20Ins. We report that osimertinib and AZ5104 inhibit signaling pathways and cellular growth in Ex20Ins mutant cell lines in vitro and demonstrate sustained tumor growth inhibition of EGFR-mutant tumor xenograft harboring the most prevalent Ex20Ins in vivo. The antitumor activity of osimertinib and AZ5104 in NSCLC harboring EGFR Ex20Ins is further described herein using a series of patient-derived xenograft models. Together these data support clinical testing of osimertinib in patients with EGFR Ex20Ins NSCLC. Mol Cancer Ther; 17(5); 885–96. ©2018 AACR.

中文翻译：

---

奥希替尼（一种不可逆的突变选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）在携带 EGFR 外显子 20 插入的 NSCLC 中的抗肿瘤活性

EGFR 外显子 20 插入 (Ex20Ins) 占非小细胞肺癌 (NSCLC) EGFR 激活突变的 4% 至 10%。EGFR Ex20Ins 肿瘤通常对第一代和第二代 EGFR 抑制剂无反应，目前对 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者的标准治疗是常规的细胞毒性化疗。因此，开发能够更有效地靶向具有 EGFR Ex20Ins 突变的 NSCLC 的 EGFR TKI 代表了该患者亚群的重大进步。奥希替尼是第三代 EGFR TKI 获批用于治疗携带 EGFR T790M 的晚期 NSCLC；然而，奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 中的活性尚未得到充分评估。使用携带最流行的 Ex20Ins 突变的 CRISPR-Cas 9 工程细胞系，即 Ex20Ins D770_N771InsSVD (22%) 或 Ex20Ins V769_D770InsASV (17%)，和一系列源自患者的异种移植物，我们表征了奥希替尼和 AZ5104（奥希替尼的循环代谢物）对携带 Ex20Ins 的 NSCLC 的活性。我们报告说，奥希替尼和 AZ5104 在体外抑制 Ex20Ins 突变细胞系中的信号通路和细胞生长，并证明了对体内含有最普遍 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的持续肿瘤生长抑制。本文使用一系列源自患者的异种移植模型进一步描述了奥希替尼和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。我们已经表征了奥希替尼和 AZ5104（奥希替尼的循环代谢物）对携带 Ex20Ins 的 NSCLC 的活性。我们报告说，奥希替尼和 AZ5104 在体外抑制 Ex20Ins 突变细胞系中的信号通路和细胞生长，并证明了对体内含有最普遍 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的持续肿瘤生长抑制。本文使用一系列源自患者的异种移植模型进一步描述了奥希替尼和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。我们已经表征了奥希替尼和 AZ5104（奥希替尼的循环代谢物）对携带 Ex20Ins 的 NSCLC 的活性。我们报告说，奥希替尼和 AZ5104 在体外抑制 Ex20Ins 突变细胞系中的信号通路和细胞生长，并证明了对体内含有最普遍 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的持续肿瘤生长抑制。本文使用一系列源自患者的异种移植模型进一步描述了奥希替尼和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。我们报告说，奥希替尼和 AZ5104 在体外抑制 Ex20Ins 突变细胞系中的信号通路和细胞生长，并证明了对体内含有最普遍 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的持续肿瘤生长抑制。本文使用一系列源自患者的异种移植模型进一步描述了奥希替尼和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。我们报告说，奥希替尼和 AZ5104 在体外抑制 Ex20Ins 突变细胞系中的信号通路和细胞生长，并证明了对体内含有最普遍 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的持续肿瘤生长抑制。本文使用一系列源自患者的异种移植模型进一步描述了奥希替尼和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床测试。摩尔癌症治疗; 17(5); 885-96。©2018 AACR。