Germ cell tumors (GCT) are malignant tumors that arise from pluripotent embryonic germ cells and occur in children and young adults. GCTs are treated with cisplatin-based regimens which, while overall effective, fail to cure all patients and cause significant adverse late effects. The seminoma and nonseminoma forms of GCT exhibit distinct differentiation states, clinical behavior, and response to treatment; however, the molecular mechanisms of GCT differentiation are not fully understood. We tested whether the activity of the mTORC1 and MAPK pathways were differentially active in the two classes of GCT. Here we show that nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT, including embryonal carcinoma, yolk sac tumor, and choriocarcinoma) from both children and adults display activation of the mTORC1 pathway, while seminomas do not. In seminomas, high levels of REDD1 may negatively regulate mTORC1 activity. In NSGCTs, on the other hand, EGF and FGF2 ligands can stimulate mTORC1 and MAPK signaling, and members of the EGF and FGF receptor families are more highly expressed. Finally, proliferation of NSGCT cells in vitro and in vivo is significantly inhibited by combined treatment with the clinically available agents erlotinib and rapamycin, which target EGFR and mTORC1 signaling, respectively. These results provide an understanding of the signaling network that drives GCT growth and a rationale for therapeutic targeting of GCTs with agents that antagonize the EGFR and mTORC1 pathways. Mol Cancer Ther; 17(5); 1079–89. ©2018 AACR.

中文翻译：

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EGF 受体和 mTORC1 是非精原细胞性生殖细胞肿瘤的新治疗靶点

生殖细胞肿瘤（GCT）是起源于多能胚胎生殖细胞的恶性肿瘤，好发于儿童和青年。GCT 使用基于顺铂的方案进行治疗，虽然总体上有效，但不能治愈所有患者并导致显着的不良晚期反应。GCT 的精原细胞瘤和非精原细胞瘤表现出不同的分化状态、临床行为和对治疗的反应；然而，尚未完全了解 GCT 分化的分子机制。我们测试了 mTORC1 和 MAPK 通路的活性是否在两类 GCT 中具有不同的活性。在这里，我们显示来自儿童和成人的非精原细胞生殖细胞肿瘤（NSGCT，包括胚胎癌、卵黄囊瘤和绒毛膜癌）显示出 mTORC1 通路的激活，而精原细胞瘤则没有。在精原细胞中，高水平的 REDD1 可能对 mTORC1 活性产生负面调节。另一方面，在 NSGCT 中，EGF 和 FGF2 配体可以刺激 mTORC1 和 MAPK 信号，并且 EGF 和 FGF 受体家族的成员表达更高。最后，NSGCT 细胞在体外和体内的增殖通过与临床上可用的药物厄洛替尼和雷帕霉素联合治疗显着抑制，这些药物分别针对 EGFR 和 mTORC1 信号传导。这些结果提供了对驱动 GCT 生长的信号网络的理解，并为使用拮抗 EGFR 和 mTORC1 通路的药物靶向 GCT 提供了治疗依据。摩尔癌症治疗; 17(5); 1079-89。©2018 AACR。EGF 和 FGF 受体家族的成员表达更高。最后，NSGCT 细胞在体外和体内的增殖通过与临床上可用的药物厄洛替尼和雷帕霉素联合治疗显着抑制，这些药物分别针对 EGFR 和 mTORC1 信号传导。这些结果提供了对驱动 GCT 生长的信号网络的理解，并为使用拮抗 EGFR 和 mTORC1 通路的药物靶向 GCT 提供了治疗依据。摩尔癌症治疗; 17(5); 1079-89。©2018 AACR。EGF 和 FGF 受体家族的成员表达更高。最后，NSGCT 细胞在体外和体内的增殖通过与临床上可用的药物厄洛替尼和雷帕霉素联合治疗显着抑制，这些药物分别针对 EGFR 和 mTORC1 信号传导。这些结果提供了对驱动 GCT 生长的信号网络的理解，并为使用拮抗 EGFR 和 mTORC1 通路的药物靶向 GCT 提供了治疗依据。摩尔癌症治疗; 17(5); 1079-89。©2018 AACR。这些结果提供了对驱动 GCT 生长的信号网络的理解，并为使用拮抗 EGFR 和 mTORC1 通路的药物靶向 GCT 提供了治疗依据。摩尔癌症治疗; 17(5); 1079-89。©2018 AACR。这些结果提供了对驱动 GCT 生长的信号网络的理解，并为使用拮抗 EGFR 和 mTORC1 通路的药物靶向 GCT 提供了治疗依据。摩尔癌症治疗; 17(5); 1079-89。©2018 AACR。