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In Vitro and in Vivo Evaluation of 11C-Labeled Azetidinecarboxylates for Imaging Monoacylglycerol Lipase by PET Imaging Studies
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-02-26 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01400 Ran Cheng 1, 2 , Wakana Mori 3 , Longle Ma 1 , Mireille Alhouayek 4 , Akiko Hatori 3 , Yiding Zhang 3 , Daisuke Ogasawara 5 , Gengyang Yuan 1, 6 , Zhen Chen 1 , Xiaofei Zhang 1 , Hang Shi 1 , Tomoteru Yamasaki 3 , Lin Xie 3 , Katsushi Kumata 3 , Masayuki Fujinaga 3 , Yuji Nagai 7 , Takafumi Minamimoto 7 , Mona Svensson 4 , Lu Wang 1 , Yunfei Du 2 , Mary Jo Ondrechen 6 , Neil Vasdev 1 , Benjamin F. Cravatt 5 , Christopher Fowler 4 , Ming-Rong Zhang 3 , Steven H. Liang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-02-26 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01400 Ran Cheng 1, 2 , Wakana Mori 3 , Longle Ma 1 , Mireille Alhouayek 4 , Akiko Hatori 3 , Yiding Zhang 3 , Daisuke Ogasawara 5 , Gengyang Yuan 1, 6 , Zhen Chen 1 , Xiaofei Zhang 1 , Hang Shi 1 , Tomoteru Yamasaki 3 , Lin Xie 3 , Katsushi Kumata 3 , Masayuki Fujinaga 3 , Yuji Nagai 7 , Takafumi Minamimoto 7 , Mona Svensson 4 , Lu Wang 1 , Yunfei Du 2 , Mary Jo Ondrechen 6 , Neil Vasdev 1 , Benjamin F. Cravatt 5 , Christopher Fowler 4 , Ming-Rong Zhang 3 , Steven H. Liang 1
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Monoacylglycerol lipase (MAGL) is the principle enzyme for metabolizing endogenous cannabinoid ligand 2-arachidonoyglycerol (2-AG). Blockade of MAGL increases 2-AG levels, resulting in subsequent activation of the endocannabinoid system, and has emerged as a novel therapeutic strategy to treat drug addiction, inflammation, and neurodegenerative diseases. Herein we report a new series of MAGL inhibitors, which were radiolabeled by site-specific labeling technologies, including 11C-carbonylation and spirocyclic iodonium ylide (SCIDY) radiofluorination. The lead compound [11C]10 (MAGL-0519) demonstrated high specific binding and selectivity in vitro and in vivo. We also observed unexpected washout kinetics with these irreversible radiotracers, in which in vivo evidence for turnover of the covalent residue was unveiled between MAGL and azetidine carboxylates. This work may lead to new directions for drug discovery and PET tracer development based on azetidine carboxylate inhibitor scaffold.
中文翻译：
通过PET成像研究对11种C-标记的氮杂环丁烷羧酸酯进行的体外和体内评估，以对单酰基甘油脂肪酶进行成像
单酰基甘油脂酶（MAGL）是用于代谢内源性大麻素配体2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）的主要酶。对MAGL的封锁会增加2-AG的水平，从而导致内源性大麻素系统的后续活化，并且已成为治疗药物成瘾，炎症和神经退行性疾病的一种新型治疗策略。在本文中，我们报告了一系列新的MAGL抑制剂，它们已通过位点特异性标记技术进行了放射性标记，包括11 C-羰基化和螺环碘鎓内鎓盐（SCIDY）放射性氟化。铅化合物[ 11 C] 10（MAGL-0519）在体外和体内均表现出高特异性结合和选择性。我们还观察到了这些不可逆放射性示踪剂的意外洗脱动力学，其中体内证据显示了MAGL和氮杂环丁烷羧酸盐之间共价残基的更替。这项工作可能会为基于氮杂环丁烷羧酸盐抑制剂支架的药物发现和PET示踪剂开发提供新的方向。
更新日期：2018-02-26
中文翻译：
通过PET成像研究对11种C-标记的氮杂环丁烷羧酸酯进行的体外和体内评估，以对单酰基甘油脂肪酶进行成像
单酰基甘油脂酶（MAGL）是用于代谢内源性大麻素配体2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）的主要酶。对MAGL的封锁会增加2-AG的水平，从而导致内源性大麻素系统的后续活化，并且已成为治疗药物成瘾，炎症和神经退行性疾病的一种新型治疗策略。在本文中，我们报告了一系列新的MAGL抑制剂，它们已通过位点特异性标记技术进行了放射性标记，包括11 C-羰基化和螺环碘鎓内鎓盐（SCIDY）放射性氟化。铅化合物[ 11 C] 10（MAGL-0519）在体外和体内均表现出高特异性结合和选择性。我们还观察到了这些不可逆放射性示踪剂的意外洗脱动力学，其中体内证据显示了MAGL和氮杂环丁烷羧酸盐之间共价残基的更替。这项工作可能会为基于氮杂环丁烷羧酸盐抑制剂支架的药物发现和PET示踪剂开发提供新的方向。
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