Kappa opioid receptor (KOR) agonists have known anti-addiction properties and can reduce drug seeking. Their potential for clinical use has largely been daunted by their aversive properties mediated through p38 MAPK signaling. Here we examined the therapeutic potential of the KOR agonist U50,488 (U50) to reduce cocaine seeking in a self-administration model. Following cocaine self-administration and 7 days of forced home-cage abstinence, rats were administered a single dose of U50 (5 mg/kg, i.p.) 30 min prior to the first extinction training session, wherein cocaine and the discrete cocaine-paired cues were no longer available. U50 reduced cocaine seeking on this first extinction session, but did not alter extinction training over subsequent days. 2 weeks after U50 treatment, rats underwent a test of cue-induced reinstatement, and rats that had received U50 reinstated less than controls. Central inhibition of p38 MAPK at the time of U50 administration prevented its long-term therapeutic effect on reinstatement, but not its acute reduction in drug seeking on extinction day 1. The long-term therapeutic effect of U50 required operant extinction during U50 exposure, extended to cocaine-primed reinstatement, and was not mimicked by another aversive drug, lithium chloride (LiCl). These data suggest U50 elicits its long-term anti-relapse effects through a KOR-p38 MAPK-specific aversive counterconditioning of the operant cocaine-seeking response. A single, albeit aversive treatment that is able to reduce relapse long-term warrants further consideration of the therapeutic potential of KOR agonists in the treatment of addiction.

中文翻译：

---

一次基于灭绝的κ阿片受体激动剂治疗会导致可卡因复发的长期减少。

κ阿片受体（KOR）激动剂具有已知的抗成瘾特性，可以减少药物寻找。通过p38 MAPK信号传导介导的厌恶特性极大地阻碍了它们在临床上的应用潜力。在这里，我们检查了KOR激动剂U50,488（U50）在自我管理模型中减少可卡因寻找的治疗潜力。自服用可卡因和强制禁食7天后，在第一次灭绝训练之前30分钟，给大鼠施用了单剂量的U50（5 mg / kg，腹膜内），其中可卡因和离散的可卡因配对提示不再可用。在第一次灭绝阶段，U50减少了可卡因的搜寻，但在随后的几天中没有改变灭绝训练。U50治疗后2周，大鼠接受了提示诱导的恢复测试，而接受U50的大鼠的恢复却少于对照组。在施用U50时对p38 MAPK的中枢抑制作用阻止了其对恢复的长期治疗作用，但并未阻止其在灭绝第1天寻求药物的急性减少。U50的长期治疗作用需要在暴露于U50时进行手术绝灭，延长了治疗的时间。可卡因引发的恢复，没有被另一种厌恶药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。在施用U50时对p38 MAPK的中枢抑制作用阻止了其对恢复的长期治疗作用，但并未阻止其在灭绝第1天寻求药物的急性减少。U50的长期治疗作用需要在暴露于U50时进行手术绝灭，延长了治疗的时间。可卡因引发的恢复，没有被另一种厌恶药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。在施用U50时对p38 MAPK的中枢抑制作用阻止了其对恢复的长期治疗作用，但并未阻止其在灭绝第1天寻求药物的急性减少。U50的长期治疗作用需要在暴露于U50时进行手术绝灭，延长了治疗的时间。可卡因引发的恢复，没有被另一种厌恶药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。但在灭绝的第1天，其寻求药物的急性减少并非如此。U50的长期治疗作用需要在U50暴露期间进行手术灭绝，扩展至可卡因引发的恢复，并且不能被另一种厌恶药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。但在灭绝的第1天，其寻求药物的急性减少并非如此。U50的长期治疗作用需要在U50暴露期间进行手术灭绝，扩展至可卡因引发的恢复，并且不能被另一种厌恶药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。并且没有被另一种反感药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。并且没有被另一种反感药物氯化锂（LiCl）模仿。这些数据表明，U50通过寻求可卡因的有效应答的KOR-p38 MAPK特异性厌恶反调来引起其长期抗复发作用。可以减少长期复发的单一的尽管厌恶的治疗方法仍需要进一步考虑KOR激动剂在成瘾治疗中的治疗潜力。