Multiple epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) have been developed to effectively inhibit EGFR-derived signals in non–small cell lung cancer (NSCLC). In this study, we assessed the efficacy of EGFR-TKIs, including a novel third-generation inhibitor naquotinib (ASP8273), in clinically relevant EGFR mutations, including L858R, exon 19 deletion, L858R+T790M, exon 19 deletion+T790M with or without a C797S mutation, and several exon 20 insertion mutations. Using structural analyses, we also elucidated the mechanism of activation and sensitivity/resistance to EGFR-TKIs in EGFR exon 20 insertion mutations. The efficacy of naquotinib in cells with L858R, exon 19 deletion and exon 19 deletion+T790M was comparable with that of osimertinib. Interestingly, naquotinib was more potent than osimertinib for L858R+T790M. Additionally, naquotinib and osimertinib had comparable efficacy and a wide therapeutic window for cells with EGFR exon 20 insertions. Structural modeling partly elucidated the mechanism of activation and sensitivity/resistance to EGFR-TKIs in two EGFR exon 20 insertion mutants, A767_V769dupASV and Y764_V765insHH. In summary, we have characterized the efficacy of EGFR-TKIs for NSCLC using in vitro and structural analyses and suggested the mechanism of activation and resistance to EGFR-TKIs of EGFR exon 20 insertion mutations. Our findings should guide the selection of appropriate EGFR-TKIs for the treatment of NSCLC with EGFR mutations and help clarify the biology of EGFR exon 20 insertion mutations. Mol Cancer Ther; 17(4); 740–50. ©2018 AACR.

中文翻译：

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新型第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 naquotinib 在 EGFR 突变的非小细胞肺癌中的药理和结构特征

已开发出多种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 以有效抑制非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 EGFR 衍生信号。在本研究中，我们评估了 EGFR-TKI，包括一种新型第三代抑制剂纳古替尼 (ASP8273)，在临床相关 EGFR 突变中的疗效，包括 L858R、外显子 19 缺失、L858R+T790M、外显子 19 缺失+T790M，有或没有一个 C797S 突变和几个外显子 20 插入突变。使用结构分析，我们还阐明了 EGFR 外显子 20 插入突变中对 EGFR-TKI 的激活和敏感性/抗性的机制。naquotinib在具有L858R、外显子19缺失和外显子19缺失+T790M的细胞中的功效与奥希替尼相当。有趣的是，对于 L858R+T790M，纳考替尼比奥希替尼更有效。此外，naquotinib 和 osimertinib 对具有 EGFR 外显子 20 插入的细胞具有相当的疗效和广泛的治疗窗口。结构建模部分阐明了两个 EGFR 外显子 20 插入突变体 A767_V769dupASV 和 Y764_V765insHH 中对 EGFR-TKI 的激活和敏感性/抗性的机制。总之，我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变的 EGFR-TKI 激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。naquotinib 和 osimertinib 对 EGFR 外显子 20 插入的细胞具有相当的疗效和广泛的治疗窗口。结构建模部分阐明了两个 EGFR 外显子 20 插入突变体 A767_V769dupASV 和 Y764_V765insHH 中对 EGFR-TKI 的激活和敏感性/抗性的机制。总之，我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变的 EGFR-TKI 激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。naquotinib 和 osimertinib 对 EGFR 外显子 20 插入的细胞具有相当的疗效和广泛的治疗窗口。结构建模部分阐明了两个 EGFR 外显子 20 插入突变体 A767_V769dupASV 和 Y764_V765insHH 中对 EGFR-TKI 的激活和敏感性/抗性的机制。总之，我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变的 EGFR-TKI 激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。结构建模部分阐明了两个 EGFR 外显子 20 插入突变体 A767_V769dupASV 和 Y764_V765insHH 中对 EGFR-TKI 的激活和敏感性/抗性的机制。总之，我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变的 EGFR-TKI 激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。结构建模部分阐明了两个 EGFR 外显子 20 插入突变体 A767_V769dupASV 和 Y764_V765insHH 中对 EGFR-TKI 的激活和敏感性/抗性的机制。总之，我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变对 EGFR-TKI 的激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变的 EGFR-TKI 激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。我们使用体外和结构分析表征了 EGFR-TKI 对 NSCLC 的疗效，并提出了 EGFR 外显子 20 插入突变的 EGFR-TKI 激活和耐药机制。我们的研究结果应指导选择合适的 EGFR-TKI 治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC，并有助于阐明 EGFR 外显子 20 插入突变的生物学。摩尔癌症治疗; 17(4); 740-50。©2018 AACR。