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High-Affinity Peptidomimetic Inhibitors of the DCN1-UBC12 Protein–Protein Interaction
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-02-13 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01455 Haibin Zhou , Weihua Zhou , Bing Zhou , Liu Liu , Ting-Rong Chern , Krishnapriya Chinnaswamy , Jianfeng Lu , Denzil Bernard , Chao-Yie Yang , Shasha Li , Mi Wang , Jeanne Stuckey , Yi Sun 1 , Shaomeng Wang
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-02-13 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01455 Haibin Zhou , Weihua Zhou , Bing Zhou , Liu Liu , Ting-Rong Chern , Krishnapriya Chinnaswamy , Jianfeng Lu , Denzil Bernard , Chao-Yie Yang , Shasha Li , Mi Wang , Jeanne Stuckey , Yi Sun 1 , Shaomeng Wang
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The Cullin-RING ligases (CRLs) regulate the turnover of approximately 20% of the proteins in mammalian cells and are emerging therapeutic targets in human diseases. The activation of CRLs requires the neddylation of their cullin subunit, which is controlled by an activation complex consisting of Cullin-RBX1-UBC12-NEDD8-DCN1. Herein, we describe the design, synthesis, and evaluation of peptidomimetics targeting the DCN1-UBC12 protein–protein interaction. Starting from a 12-residue UBC12 peptide, we have successfully obtained a series of peptidomimetic compounds that bind to DCN1 protein with KD values of <10 nM. Determination of a cocrystal structure of a potent peptidomimetic inhibitor complexed with DCN1 provides the structural basis for their high-affinity interaction. Cellular investigation of one potent DCN1 inhibitor, compound 36 (DI-404), reveals that it effectively and selectively inhibits the neddylation of cullin 3 over other cullin members. Further optimization of DI-404 may yield a new class of therapeutics for the treatment of human diseases in which cullin 3 CRL plays a key role.
中文翻译：
DCN1-UBC12蛋白-蛋白质相互作用的高亲和力拟肽抑制剂
Cullin-ring连接酶（CRL）调节哺乳动物细胞中蛋白质约20％的周转率，是人类疾病中新兴的治疗靶标。CRL的激活需要其cullin亚基的酯化，这由Cullin-RBX1-UBC12-NEDD8-DCN1组成的激活复合物控制。在本文中，我们描述了针对DCN1-UBC12蛋白与蛋白相互作用的拟肽模拟物的设计，合成和评估。从12个残基的UBC12肽开始，我们成功地获得了一系列与K D结合DCN1蛋白的拟肽化合物值<10 nM。与DCN1络合的有效拟肽抑制剂共晶体结构的确定为其高亲和力相互作用提供了结构基础。对一种有效的DCN1抑制剂化合物36（DI-404）进行的细胞研究显示，与其他cullin成员相比，它有效且选择性地抑制cullin 3的二烯化。DI-404的进一步优化可能会产生一类用于治疗人类疾病的新型疗法，其中cullin 3 CRL起着关键作用。
更新日期：2018-02-13
中文翻译：
DCN1-UBC12蛋白-蛋白质相互作用的高亲和力拟肽抑制剂
Cullin-ring连接酶（CRL）调节哺乳动物细胞中蛋白质约20％的周转率，是人类疾病中新兴的治疗靶标。CRL的激活需要其cullin亚基的酯化，这由Cullin-RBX1-UBC12-NEDD8-DCN1组成的激活复合物控制。在本文中，我们描述了针对DCN1-UBC12蛋白与蛋白相互作用的拟肽模拟物的设计，合成和评估。从12个残基的UBC12肽开始，我们成功地获得了一系列与K D结合DCN1蛋白的拟肽化合物值<10 nM。与DCN1络合的有效拟肽抑制剂共晶体结构的确定为其高亲和力相互作用提供了结构基础。对一种有效的DCN1抑制剂化合物36（DI-404）进行的细胞研究显示，与其他cullin成员相比，它有效且选择性地抑制cullin 3的二烯化。DI-404的进一步优化可能会产生一类用于治疗人类疾病的新型疗法，其中cullin 3 CRL起着关键作用。
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