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Discovery of a Novel Oral Glucocorticoid Receptor Modulator (AZD9567) with Improved Side Effect Profile
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-02-09 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01690 Lena Ripa 1 , Karl Edman 2 , Matthew Dearman 1 , Goran Edenro 1 , Ramon Hendrickx 1 , Victoria Ullah 1 , Hui-Fang Chang 1 , Matti Lepistö 1 , Dave Chapman 1 , Stefan Geschwindner 2 , Lisa Wissler 2 , Petter Svanberg 1 , Karolina Lawitz 3 , Jesper Malmberg 1 , Antonios Nikitidis 1 , Roine I. Olsson 1 , James Bird 1 , Antoni Llinas 1 , Tove Hegelund-Myrbäck 1 , Markus Berger 4 , Philip Thorne 5 , Richard Harrison 5 , Christian Köhler 2 , Tomas Drmota 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-02-09 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01690 Lena Ripa 1 , Karl Edman 2 , Matthew Dearman 1 , Goran Edenro 1 , Ramon Hendrickx 1 , Victoria Ullah 1 , Hui-Fang Chang 1 , Matti Lepistö 1 , Dave Chapman 1 , Stefan Geschwindner 2 , Lisa Wissler 2 , Petter Svanberg 1 , Karolina Lawitz 3 , Jesper Malmberg 1 , Antonios Nikitidis 1 , Roine I. Olsson 1 , James Bird 1 , Antoni Llinas 1 , Tove Hegelund-Myrbäck 1 , Markus Berger 4 , Philip Thorne 5 , Richard Harrison 5 , Christian Köhler 2 , Tomas Drmota 1
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Synthetic glucocorticoids (GC) are essential for the treatment of a broad range of inflammatory diseases. However, their use is limited by target related adverse effects on, e.g., glucose homeostasis and bone metabolism. Starting from a nonsteroidal GR ligand (4) that is a full agonist in reporter gene assays, we exploited key functional triggers within the receptor, generating a range of structurally diverse partial agonists. Of these, only a narrow subset exhibited full anti-inflammatory efficacy and a significantly reduced impact on adverse effect markers in human cell assays compared to prednisolone. This led to the discovery of AZD9567 (15) with excellent in vivo efficacy when dosed orally in a rat model of joint inflammation. Compound 15 is currently being evaluated in clinical trials comparing the efficacy and side effect markers with those of prednisolone.
中文翻译：
发现具有改善的副作用特征的新型口服糖皮质激素受体调节剂（AZD9567）
合成糖皮质激素（GC）对于广泛的炎症性疾病至关重要。然而，它们的使用受到与靶标相关的例如葡萄糖稳态和骨代谢的不利影响的限制。我们从非甾体GR配体（4）开始，该配体在报告基因实验中是完全激动剂，我们利用了受体内的关键功能触发因子，从而产生了一系列结构多样的部分激动剂。其中，与泼尼松龙相比，在人类细胞测定中只有一小部分表现出完全的抗炎功效，并且对不良反应标志物的影响显着降低。当在关节炎症的大鼠模型中口服给药时，这导致发现具有出色的体内功效的AZD9567（15）。化合物15 目前正在临床试验中进行评估，将功效和副作用标记与泼尼松龙的功效和副作用进行比较。
更新日期：2018-02-09
中文翻译：
发现具有改善的副作用特征的新型口服糖皮质激素受体调节剂（AZD9567）
合成糖皮质激素（GC）对于广泛的炎症性疾病至关重要。然而，它们的使用受到与靶标相关的例如葡萄糖稳态和骨代谢的不利影响的限制。我们从非甾体GR配体（4）开始，该配体在报告基因实验中是完全激动剂，我们利用了受体内的关键功能触发因子，从而产生了一系列结构多样的部分激动剂。其中，与泼尼松龙相比，在人类细胞测定中只有一小部分表现出完全的抗炎功效，并且对不良反应标志物的影响显着降低。当在关节炎症的大鼠模型中口服给药时，这导致发现具有出色的体内功效的AZD9567（15）。化合物15 目前正在临床试验中进行评估，将功效和副作用标记与泼尼松龙的功效和副作用进行比较。
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