Hematopoietic stem cells (HSCs) quiescently reside in bone marrow niches and have the capacity to self-renew or differentiate to form all of the blood cells throughout the lifespan of an animal. Allogeneic HSC transplantation is a life-saving treatment for malignant and nonmalignant disorders. HSCs isolated from umbilical cord blood (CB) are used for hematopoietic cell transplantation (HCT), but due to the limited numbers of HSCs in single units of umbilical CB, a number of methods have been proposed for ex vivo expansion of human HSCs. We show here that antagonism of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ promotes ex vivo expansion of phenotypically and functionally defined subsets of human CB HSCs and hematopoietic progenitor cells (HSPCs). PPAR-γ antagonism in CB HSPCs strongly downregulated expression of several differentiation-associated genes, as well as fructose-bisphosphatase 1 (FBP1; which encodes a negative regulator of glycolysis), and enhanced glycolysis without compromising mitochondrial metabolism. The expansion of CB HSPCs by PPAR-γ antagonism was completely suppressed by removal of glucose or inhibition of glycolysis. Moreover, knockdown of FBP1 expression promoted glycolysis and ex vivo expansion of long-term repopulating CB HSPCs, whereas overexpression of FBP1 suppressed the expansion of CB HSPCs that was induced by PPAR-γ antagonism. Our study suggests the possibility for a new and simple means for metabolic reprogramming of CB HSPCs to improve the efficacy of HCT.

中文翻译：

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PPAR-γ信号传导的拮抗作用通过增强糖酵解作用扩大了人类造血干细胞和祖细胞。

造血干细胞（HSC）静态地驻留在骨髓壁中，并具有自我更新或分化的能力，从而在动物的整个生命周期中形成所有的血细胞。同种异体造血干细胞移植是挽救恶性和非恶性疾病的一种生命治疗方法。从脐带血（CB）分离的HSC用于造血细胞移植（HCT），但是由于脐带CB单个单位中的HSC数量有限，因此提出了许多体外离体扩增人HSC的方法。我们在这里显示，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ的拮抗作用促进人CB HSCs和造血祖细胞（HSPCs）的表型和功能定义的子集的离体扩增。CB HSPC中的PPAR-γ拮抗作用强烈下调了几种分化相关基因以及果糖双磷酸酶1（FBP1；它编码糖酵解的负调节剂）的表达，并增强了糖酵解而不损害线粒体的代谢。通过去除葡萄糖或抑制糖酵解作用，完全抑制了PPAR-γ拮抗作用使CB HSPC的扩增。此外，FBP1表达的敲低促进了长期重新繁殖的CB HSPCs的糖酵解和离体扩增，而FBP1的过表达抑制了PPAR-γ拮抗作用诱导的CB HSPCs的扩增。我们的研究表明，为CB HSPC的代谢重编程提供新的简单方法以提高HCT疗效的可能性。（编码糖酵解的负调节剂），并在不影响线粒体代谢的情况下增强糖酵解。通过去除葡萄糖或抑制糖酵解作用，完全抑制了PPAR-γ拮抗作用使CB HSPC的扩增。此外，FBP1表达的敲低促进了长期重新繁殖的CB HSPCs的糖酵解和离体扩增，而FBP1的过表达抑制了PPAR-γ拮抗作用诱导的CB HSPCs的扩增。我们的研究表明，为CB HSPC的代谢重编程提供新的简单方法以提高HCT疗效的可能性。（编码糖酵解的负调节剂），并在不影响线粒体代谢的情况下增强糖酵解。通过去除葡萄糖或抑制糖酵解作用，完全抑制了PPAR-γ拮抗作用使CB HSPC的扩增。此外，FBP1表达的敲低促进了长期重新繁殖的CB HSPCs的糖酵解和离体扩增，而FBP1的过表达抑制了PPAR-γ拮抗作用诱导的CB HSPCs的扩增。我们的研究表明，为CB HSPC的代谢重编程提供新的简单方法以提高HCT疗效的可能性。FBP1表达的敲低促进了长期重新繁殖的CB HSPCs的糖酵解和离体扩增，而FBP1的过表达抑制了PPAR-γ拮抗作用诱导的CB HSPCs的扩增。我们的研究表明，为CB HSPC的代谢重编程提供新的简单方法以提高HCT疗效的可能性。FBP1表达的敲低促进了长期重新繁殖的CB HSPCs的糖酵解和离体扩增，而FBP1的过表达抑制了PPAR-γ拮抗作用诱导的CB HSPCs的扩增。我们的研究表明，为CB HSPC的代谢重编程提供新的简单方法以提高HCT疗效的可能性。