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Discovery of Tetralones as Potent and Selective Inhibitors of Acyl-CoA:Diacylglycerol Acyltransferase 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-01-18 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00450 Mui Cheung 1 , Raghuram S. Tangirala 2 , Sridhar R. Bethi 2 , Hemant V. Joshi 2 , Jennifer L. Ariazi 1 , Vijaya G. Tirunagaru 2 , Sanjay Kumar 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-01-18 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00450 Mui Cheung 1 , Raghuram S. Tangirala 2 , Sridhar R. Bethi 2 , Hemant V. Joshi 2 , Jennifer L. Ariazi 1 , Vijaya G. Tirunagaru 2 , Sanjay Kumar 1
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Acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) plays an important role in triglyceride synthesis and is a target of interest for the treatment of metabolic disorders. Herein we describe the structure–activity relationship of a novel tetralone series of DGAT1 inhibitors and our strategies for overcoming genotoxic liability of the anilines embedded in the chemical structures, leading to the discovery of a candidate compound, (S)-2-(6-(5-(3-(3,4-difluorophenyl)ureido)pyrazin-2-yl)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetic acid (GSK2973980A, 26d). Compound 26d is a potent and selective DGAT1 inhibitor with excellent DMPK profiles and in vivo efficacy in a postprandial lipid excursion model in mice. Based on the overall biological and developability profiles and acceptable safety profiles in the 7-day toxicity studies in rats and dogs, compound 26d was selected as a candidate compound for further development in the treatment of metabolic disorders.
中文翻译：
发现Tetralones作为酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1的强效和选择性抑制剂
酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）在甘油三酸酯合成中起重要作用，并且是治疗代谢性疾病的重要靶标。在这里，我们描述了新型DGAT1抑制剂四氢萘酮系列的结构-活性关系，以及我们克服化学结构中嵌入的苯胺的遗传毒性责任的策略，从而发现了候选化合物（S）-2-（6- （5-（3-（3,4-二氟苯基）脲基）吡嗪-2-基）-1-氧-2-（2,2,2-三氟乙基）-1,2,3,4-四氢萘-2-基）乙酸（GSK2973980A，26d）。化合物26d是一种有效的选择性DGAT1抑制剂，具有出色的DMPK谱和体内在小鼠餐后脂质漂移模型中的功效。基于在大鼠和狗中进行的为期7天的毒性研究中的总体生物学和可发育性特征以及可接受的安全性特征，化合物26d被选作候选化合物，用于进一步治疗代谢性疾病。
更新日期：2018-01-18
中文翻译：
发现Tetralones作为酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1的强效和选择性抑制剂
酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）在甘油三酸酯合成中起重要作用，并且是治疗代谢性疾病的重要靶标。在这里，我们描述了新型DGAT1抑制剂四氢萘酮系列的结构-活性关系，以及我们克服化学结构中嵌入的苯胺的遗传毒性责任的策略，从而发现了候选化合物（S）-2-（6- （5-（3-（3,4-二氟苯基）脲基）吡嗪-2-基）-1-氧-2-（2,2,2-三氟乙基）-1,2,3,4-四氢萘-2-基）乙酸（GSK2973980A，26d）。化合物26d是一种有效的选择性DGAT1抑制剂，具有出色的DMPK谱和体内在小鼠餐后脂质漂移模型中的功效。基于在大鼠和狗中进行的为期7天的毒性研究中的总体生物学和可发育性特征以及可接受的安全性特征，化合物26d被选作候选化合物，用于进一步治疗代谢性疾病。
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