Systemic sclerosis (SSc) is a multisystem life-threatening fibrosing disorder that lacks effective treatment. The link between the inflammation observed in organs such as the skin and profibrotic mechanisms is not well understood. The plasmacytoid dendritic cell (pDC) is a key cell type mediating Toll-like receptor (TLR)–induced inflammation in autoimmune disease patients, including lupus and skin diseases with interface dermatitis. However, the role of pDCs in fibrosis is less clear. We show that pDCs infiltrate the skin of SSc patients and are chronically activated, leading to secretion of interferon-α (IFN-α) and CXCL4, which are both hallmarks of the disease. We demonstrate that the secretion of CXCL4 is under the control of phosphatidylinositol 3-kinase δ and is due to the aberrant presence of TLR8 on pDCs of SSc patients, which is not seen in healthy donors or in lupus pDCs, and that CXCL4 primarily acts by potentiating TLR8- but also TLR9-induced IFN production by pDCs. Depleting pDCs prevented disease in a mouse model of scleroderma and could revert fibrosis in mice with established disease. In contrast, the disease was exacerbated in mice transgenic for TLR8 with recruitment of pDCs to the fibrotic skin, whereas TLR7 only partially contributed to the inflammatory response, indicating that TLR8 is the key RNA-sensing TLR involved in the establishment of fibrosis. We conclude that the pDC is an essential cell type involved in the pathogenesis of SSc and its removal using depleting antibodies or attenuating pDC function could be a novel approach to treat SSc patients.

系统性硬化症 (SSc) 是一种威胁生命的多系统纤维化疾病，缺乏有效的治疗方法。在皮肤等器官中观察到的炎症与促纤维化机制之间的联系尚不清楚。浆细胞样树突状细胞 (pDC) 是介导 Toll 样受体 (TLR) 诱导的自身免疫性疾病患者炎症的关键细胞类型，包括狼疮和伴有界面皮炎的皮肤病。然而，pDC 在纤维化中的作用尚不清楚。我们发现 pDC 渗入 SSc 患者的皮肤并被长期激活，导致干扰素-α (IFN-α) 和 CXCL4 的分泌，这两者都是该疾病的标志。我们证明 CXCL4 的分泌受磷脂酰肌醇 3-激酶 δ 的控制，并且是由于 SSc 患者的 pDC 上 TLR8 的异常存在，这在健康供体或狼疮 pDC 中未见，并且 CXCL4 主要通过增强 TLR8 以及 TLR9 诱导的 pDC 产生 IFN 来发挥作用。耗尽 pDC 可以预防硬皮病小鼠模型的疾病，并可以恢复患有已确诊疾病的小鼠的纤维化。相比之下，随着 pDC 向纤维化皮肤的募集，TLR8 转基因小鼠的疾病恶化，而 TLR7 仅部分促成炎症反应，表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。并且 CXCL4 主要通过增强 TLR8 以及 TLR9 诱导的 pDC 产生的 IFN 来发挥作用。耗尽 pDC 可以预防硬皮病小鼠模型的疾病，并可以恢复患有已确诊疾病的小鼠的纤维化。相比之下，随着 pDC 向纤维化皮肤的募集，TLR8 转基因小鼠的疾病恶化，而 TLR7 仅部分促成炎症反应，表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。并且 CXCL4 主要通过增强 TLR8 以及 TLR9 诱导的 pDC 产生的 IFN 来发挥作用。耗尽 pDC 可以预防硬皮病小鼠模型的疾病，并可以恢复患有已确诊疾病的小鼠的纤维化。相比之下，随着 pDC 向纤维化皮肤的募集，TLR8 转基因小鼠的疾病恶化，而 TLR7 仅部分促成炎症反应，表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。耗尽 pDC 可以预防硬皮病小鼠模型的疾病，并可以恢复患有已确诊疾病的小鼠的纤维化。相比之下，随着 pDC 向纤维化皮肤的募集，TLR8 转基因小鼠的疾病恶化，而 TLR7 仅部分促成炎症反应，表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。耗尽 pDC 可以预防硬皮病小鼠模型的疾病，并可以恢复患有已确诊疾病的小鼠的纤维化。相比之下，随着 pDC 向纤维化皮肤的募集，TLR8 转基因小鼠的疾病恶化，而 TLR7 仅部分促成炎症反应，表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。表明 TLR8 是参与纤维化建立的关键 RNA 感应 TLR。我们得出结论，pDC 是一种参与 SSc 发病机制的必需细胞类型，使用耗尽抗体或减弱 pDC 功能去除它可能是治疗 SSc 患者的一种新方法。