Casein kinase 1δ/ε (CK1δ/ε) is a key component of noncanonical Wnt signaling pathways, which were shown previously to drive pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL). In this study, we investigated thoroughly the effects of CK1δ/ε inhibition on the primary CLL cells and analyzed the therapeutic potential in vivo using 2 murine model systems based on the Eµ-TCL1-induced leukemia (syngeneic adoptive transfer model and spontaneous disease development), which resembles closely human CLL. We can demonstrate that the CK1δ/ε inhibitor PF-670462 significantly blocks microenvironmental interactions (chemotaxis, invasion and communication with stromal cells) in primary CLL cells in all major subtypes of CLL. In the mouse models, CK1 inhibition slows down accumulation of leukemic cells in the peripheral blood and spleen and prevents onset of anemia. As a consequence, PF-670462 treatment results in a significantly longer overall survival. Importantly, CK1 inhibition has synergistic effects to the B-cell receptor (BCR) inhibitors such as ibrutinib in vitro and significantly improves ibrutinib effects in vivo. Mice treated with a combination of PF-670462 and ibrutinib show the slowest progression of disease and survive significantly longer compared with ibrutinib-only treatment when the therapy is discontinued. In summary, this preclinical testing of CK1δ/ε inhibitor PF-670462 demonstrates that CK1 may serve as a novel therapeutic target in CLL, acting in synergy with BCR inhibitors. Our work provides evidence that targeting CK1 can represent an alternative or addition to the therapeutic strategies based on BCR signaling and antiapoptotic signaling (BCL-2) inhibition.

中文翻译：

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酪蛋白激酶 1 是慢性淋巴细胞白血病的治疗靶点

酪蛋白激酶 1δ/ε (CK1δ/ε) 是非经典 Wnt 信号通路的关键组成部分，之前已显示该通路驱动慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的发病机制。在这项研究中，我们彻底研究了 CK1δ/ε 抑制对原代 CLL 细胞的影响，并使用 2 个基于 Eµ-TCL1 诱导的白血病的小鼠模型系统（同基因过继转移模型和自发性疾病发展）分析了体内治疗潜力，这与人类 CLL 非常相似。我们可以证明 CK1δ/ε 抑制剂 PF-670462 在所有主要 CLL 亚型的原代 CLL 细胞中显着阻断微环境相互作用（趋化性、侵袭和与基质细胞的通讯）。在小鼠模型中，CK1 抑​​制减缓了白血病细胞在外周血和脾脏中的积累，并防止了贫血的发生。因此，PF-670462 治疗可显着延长总生存期。重要的是，CK1 抑​​制在体外对 B 细胞受体 (BCR) 抑制剂如伊布替尼具有协同作用，并显着改善了伊布替尼的体内作用。PF-670462 和依鲁替尼联合治疗的小鼠表现出疾病进展最慢，与停止治疗时仅依鲁替尼治疗相比，存活时间显着延长。总之，CK1δ/ε 抑制剂 PF-670462 的临床前测试表明，CK1 可以作为 CLL 的新治疗靶点，与 BCR 抑制剂协同作用。我们的工作提供的证据表明，靶向 CK1 可以代表基于 BCR 信号传导和抗凋亡信号传导 (BCL-2) 抑制的治疗策略的替代或补充。PF-670462 治疗可显着延长总生存期。重要的是，CK1 抑​​制在体外对 B 细胞受体 (BCR) 抑制剂如伊布替尼具有协同作用，并显着改善了伊布替尼的体内作用。PF-670462 和依鲁替尼联合治疗的小鼠表现出疾病进展最慢，与停止治疗时仅依鲁替尼治疗相比，存活时间显着延长。总之，CK1δ/ε 抑制剂 PF-670462 的临床前测试表明，CK1 可以作为 CLL 的新治疗靶点，与 BCR 抑制剂协同作用。我们的工作提供的证据表明，靶向 CK1 可以代表基于 BCR 信号传导和抗凋亡信号传导 (BCL-2) 抑制的治疗策略的替代或补充。PF-670462 治疗可显着延长总生存期。重要的是，CK1 抑​​制在体外对 B 细胞受体 (BCR) 抑制剂如伊布替尼具有协同作用，并显着改善了伊布替尼的体内作用。PF-670462 和依鲁替尼联合治疗的小鼠表现出疾病进展最慢，与停止治疗时仅依鲁替尼治疗相比，存活时间显着延长。总之，CK1δ/ε 抑制剂 PF-670462 的临床前测试表明，CK1 可以作为 CLL 的新治疗靶点，与 BCR 抑制剂协同作用。我们的工作提供的证据表明，靶向 CK1 可以代表基于 BCR 信号传导和抗凋亡信号传导 (BCL-2) 抑制的治疗策略的替代或补充。