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A functional splice variant associated with decreased asthma risk abolishes the ability of gasdermin B to induce epithelial cell pyroptosis.
Journal of Allergy and Clinical Immunology ( IF 11.4 ) Pub Date : 2018-01-09 , DOI: 10.1016/j.jaci.2017.11.040 Ronald A Panganiban 1 , Maoyun Sun 1 , Amber Dahlin 2 , Hae-Ryung Park 1 , Mengyuan Kan 3 , Blanca E Himes 3 , Jennifer A Mitchel 1 , Carlos Iribarren 4 , Eric Jorgenson 4 , Scott H Randell 5 , Elliot Israel 6 , Kelan Tantisira 2 , Stephanie Shore 1 , Jin-Ah Park 1 , Scott T Weiss 2 , Ann Chen Wu 7 , Quan Lu 1
Journal of Allergy and Clinical Immunology ( IF 11.4 ) Pub Date : 2018-01-09 , DOI: 10.1016/j.jaci.2017.11.040 Ronald A Panganiban 1 , Maoyun Sun 1 , Amber Dahlin 2 , Hae-Ryung Park 1 , Mengyuan Kan 3 , Blanca E Himes 3 , Jennifer A Mitchel 1 , Carlos Iribarren 4 , Eric Jorgenson 4 , Scott H Randell 5 , Elliot Israel 6 , Kelan Tantisira 2 , Stephanie Shore 1 , Jin-Ah Park 1 , Scott T Weiss 2 , Ann Chen Wu 7 , Quan Lu 1
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BACKGROUND
Genetic variants in the chromosomal region 17q21 are consistently associated with asthma. However, mechanistic studies have not yet linked any of the associated variants to a function that could influence asthma, and as a result, the identity of the asthma gene(s) remains elusive.
OBJECTIVES
We sought to identify and characterize functional variants in the 17q21 locus.
METHODS
We used the Exome Aggregation Consortium browser to identify coding (amino acid-changing) variants in the 17q21 locus. We obtained asthma association measures for these variants in both the Genetic Epidemiology Research in Adult Health and Aging (GERA) cohort (16,274 cases and 38,269 matched controls) and the EVE Consortium study (5,303 asthma cases and 12,560 individuals). Gene expression and protein localization were determined by quantitative RT-PCR and fluorescence immunostaining, respectively. Molecular and cellular studies were performed to determine the functional effects of coding variants.
RESULTS
Two coding variants (rs2305480 and rs11078928) of the gasdermin B (GSDMB) gene in the 17q21 locus were associated with lower asthma risk in both GERA (odds ratio, 0.92; P = 1.01 × 10-6) and EVE (odds ratio, 0.85; joint PEVE = 1.31 × 10-13). In GERA, rs11078928 had a minor allele frequency (MAF) of 0.45 in unaffected (nonasthmatic) controls and 0.43 in asthma cases. For European Americans in EVE, the MAF of rs2305480 was 0.45 for controls and 0.39 for cases; for all EVE subjects, the MAF was 0.32 for controls and 0.27 for cases. GSDMB is highly expressed in differentiated airway epithelial cells, including the ciliated cells. We found that, when the GSDMB protein is cleaved by inflammatory caspase-1 to release its N-terminal fragment, potent pyroptotic cell death is induced. The splice variant rs11078928 deletes the entire exon 6, which encodes 13 amino acids in the critical N-terminus, and abolishes the pyroptotic activity of the GSDMB protein.
CONCLUSIONS
Our study identified a functional asthma variant in the GSDMB gene of the 17q21 locus and implicates GSDMB-mediated epithelial cell pyroptosis in pathogenesis.
中文翻译：
与哮喘风险降低相关的功能性剪接变异消除了 Gasdermin B 诱导上皮细胞焦亡的能力。
背景 染色体区域 17q21 的遗传变异始终与哮喘相关。然而，机制研究尚未将任何相关变异与可能影响哮喘的功能联系起来，因此，哮喘基因的身份仍然难以捉摸。目标 我们试图识别和表征 17q21 基因座的功能变异。方法 我们使用外显子组聚合联盟浏览器来识别 17q21 位点中的编码（氨基酸改变）变异。我们在成人健康和老龄化遗传流行病学研究 (GERA) 队列（16,274 例病例和 38,269 例匹配对照）和 EVE 联盟研究（5,303 例哮喘病例和 12,560 例个体）中获得了这些变异的哮喘关联测量值。分别通过定量RT-PCR和荧光免疫染色测定基因表达和蛋白质定位。进行分子和细胞研究以确定编码变体的功能效应。结果 17q21 位点的 Gasdermin B (GSDMB) 基因的两个编码变异（rs2305480 和 rs11078928）与 GERA（比值比，0.92；P = 1.01 × 10-6）和 EVE（比值比， 0.85；联合 PEVE = 1.31 × 10-13)。在 GERA 中，rs11078928 在未受影响（非哮喘）对照中的次要等位基因频率 (MAF) 为 0.45，在哮喘病例中为 0.43。对于 EVE 中的欧洲裔美国人，rs2305480 的 MAF（对照）为 0.45，病例为 0.39；对于所有 EVE 受试者，对照组的 MAF 为 0.32，病例的 MAF 为 0.27。 GSDMB 在分化的气道上皮细胞（包括纤毛细胞）中高度表达。我们发现，当 GSDMB 蛋白被炎症性 caspase-1 裂解并释放其 N 末端片段时，会诱导有效的焦亡细胞死亡。 剪接变体 rs11078928 删除了整个外显子 6（编码关键 N 末端的 13 个氨基酸），并消除了 GSDMB 蛋白的焦亡活性。结论 我们的研究在 17q21 位点的 GSDMB 基因中发现了功能性哮喘变异，并暗示了 GSDMB 介导的上皮细胞焦亡在发病机制中的作用。
更新日期：2018-01-09
中文翻译：
与哮喘风险降低相关的功能性剪接变异消除了 Gasdermin B 诱导上皮细胞焦亡的能力。
背景 染色体区域 17q21 的遗传变异始终与哮喘相关。然而，机制研究尚未将任何相关变异与可能影响哮喘的功能联系起来，因此，哮喘基因的身份仍然难以捉摸。目标 我们试图识别和表征 17q21 基因座的功能变异。方法 我们使用外显子组聚合联盟浏览器来识别 17q21 位点中的编码（氨基酸改变）变异。我们在成人健康和老龄化遗传流行病学研究 (GERA) 队列（16,274 例病例和 38,269 例匹配对照）和 EVE 联盟研究（5,303 例哮喘病例和 12,560 例个体）中获得了这些变异的哮喘关联测量值。分别通过定量RT-PCR和荧光免疫染色测定基因表达和蛋白质定位。进行分子和细胞研究以确定编码变体的功能效应。结果 17q21 位点的 Gasdermin B (GSDMB) 基因的两个编码变异（rs2305480 和 rs11078928）与 GERA（比值比，0.92；P = 1.01 × 10-6）和 EVE（比值比， 0.85；联合 PEVE = 1.31 × 10-13)。在 GERA 中，rs11078928 在未受影响（非哮喘）对照中的次要等位基因频率 (MAF) 为 0.45，在哮喘病例中为 0.43。对于 EVE 中的欧洲裔美国人，rs2305480 的 MAF（对照）为 0.45，病例为 0.39；对于所有 EVE 受试者，对照组的 MAF 为 0.32，病例的 MAF 为 0.27。 GSDMB 在分化的气道上皮细胞（包括纤毛细胞）中高度表达。我们发现，当 GSDMB 蛋白被炎症性 caspase-1 裂解并释放其 N 末端片段时，会诱导有效的焦亡细胞死亡。 剪接变体 rs11078928 删除了整个外显子 6（编码关键 N 末端的 13 个氨基酸），并消除了 GSDMB 蛋白的焦亡活性。结论 我们的研究在 17q21 位点的 GSDMB 基因中发现了功能性哮喘变异，并暗示了 GSDMB 介导的上皮细胞焦亡在发病机制中的作用。
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