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Synthesis of Thymoquinone-Artemisinin Hybrids: New Potent Antileukemia, Antiviral, and Antimalarial Agents.
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-12-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00412 Tony Fröhlich 1 , Christoph Reiter 1 , Mohamed E M Saeed 2 , Corina Hutterer 3 , Friedrich Hahn 3 , Maria Leidenberger 4 , Oliver Friedrich 4 , Barbara Kappes 4 , Manfred Marschall 3 , Thomas Efferth 2 , Svetlana B Tsogoeva 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-12-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00412 Tony Fröhlich 1 , Christoph Reiter 1 , Mohamed E M Saeed 2 , Corina Hutterer 3 , Friedrich Hahn 3 , Maria Leidenberger 4 , Oliver Friedrich 4 , Barbara Kappes 4 , Manfred Marschall 3 , Thomas Efferth 2 , Svetlana B Tsogoeva 1
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A series of hybrid compounds based on the natural products artemisinin and thymoquinone was synthesized and investigated for their biological activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum 3D7 strain, human cytomegalovirus (HCMV), and two leukemia cell lines (drug-sensitive CCRF-CEM and multidrug-resistant subline CEM/ADR5000). An unprecedented one-pot method of selective formation of C-10α-acetate 14 starting from a 1:1 mixture of C-10α- to C-10β-dihydroartemisinin was developed. The key step of this facile method is a mild decarboxylative activation of malonic acid mediated by DCC/DMAP. Ether-linked thymoquinone-artemisinin hybrids 6a/b stood out as the most active compounds in all categories, while showing no toxic side effects toward healthy human foreskin fibroblasts and thus being selective. They exhibited EC50 values of 0.2 μM against the doxorubicin-sensitive as well as the multidrug-resistant leukemia cells and therefore can be regarded as superior to doxorubicin. Moreover, they showed to be five times more active than the standard drug ganciclovir and nearly eight times more active than artesunic acid against HCMV. In addition, hybrids 6a/b possessed excellent antimalarial activity (EC50 = 5.9/3.7 nM), which was better than that of artesunic acid (EC50 = 8.2 nM) and chloroquine (EC50 = 9.8 nM). Overall, most of the presented thymoquinone-artemisinin-based hybrids exhibit an excellent and broad variety of biological activities (anticancer, antimalarial, and antiviral) combined with a low toxicity/high selectivity profile.
中文翻译：
胸苷-青蒿素杂种的合成：新的有效抗白血病药，抗病毒药和抗疟药。
合成了一系列基于天然产物青蒿素和胸腺醌的杂合化合物，并研究了它们对疟原虫恶性疟原虫3D7株，人巨细胞病毒（HCMV）和两种白血病细胞系（药物敏感性CCRF-CEM和多药）的生物学活性耐性子线CEM / ADR5000）。开发了一种前所未有的一锅法，从C-10α-与C-10β-二氢青蒿素的1：1混合物开始选择性形成C-10α-乙酸酯14。这种简便方法的关键步骤是由DCC / DMAP介导的丙二酸的轻度脱羧活化。醚连接的胸腺醌-青蒿素杂种6a / b在所有类别中均是最活跃的化合物，但对健康的人包皮成纤维细胞没有毒副作用，因此具有选择性。他们展示的EC50值为0。2μM对阿霉素敏感性以及对多药耐药的白血病细胞有抗药性，因此可以认为优于阿霉素。而且，它们显示出的抗HCMV活性比标准药物更昔洛韦高五倍，活性比青蒿酸高近八倍。此外，杂种6a / b具有出色的抗疟活性（EC50 = 5.9 / 3.7 nM），优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。而且，它们显示出的抗HCMV活性比标准药物更昔洛韦高五倍，活性比青蒿酸高近八倍。此外，杂种6a / b具有出色的抗疟活性（EC50 = 5.9 / 3.7 nM），优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。而且，它们显示出的抗HCMV活性比标准药物更昔洛韦高五倍，活性比青蒿酸高近八倍。此外，杂种6a / b具有出色的抗疟活性（EC50 = 5.9 / 3.7 nM），优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。
更新日期：2017-12-21
中文翻译：
胸苷-青蒿素杂种的合成：新的有效抗白血病药，抗病毒药和抗疟药。
合成了一系列基于天然产物青蒿素和胸腺醌的杂合化合物，并研究了它们对疟原虫恶性疟原虫3D7株，人巨细胞病毒（HCMV）和两种白血病细胞系（药物敏感性CCRF-CEM和多药）的生物学活性耐性子线CEM / ADR5000）。开发了一种前所未有的一锅法，从C-10α-与C-10β-二氢青蒿素的1：1混合物开始选择性形成C-10α-乙酸酯14。这种简便方法的关键步骤是由DCC / DMAP介导的丙二酸的轻度脱羧活化。醚连接的胸腺醌-青蒿素杂种6a / b在所有类别中均是最活跃的化合物，但对健康的人包皮成纤维细胞没有毒副作用，因此具有选择性。他们展示的EC50值为0。2μM对阿霉素敏感性以及对多药耐药的白血病细胞有抗药性，因此可以认为优于阿霉素。而且，它们显示出的抗HCMV活性比标准药物更昔洛韦高五倍，活性比青蒿酸高近八倍。此外，杂种6a / b具有出色的抗疟活性（EC50 = 5.9 / 3.7 nM），优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。而且，它们显示出的抗HCMV活性比标准药物更昔洛韦高五倍，活性比青蒿酸高近八倍。此外，杂种6a / b具有出色的抗疟活性（EC50 = 5.9 / 3.7 nM），优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。而且，它们显示出的抗HCMV活性比标准药物更昔洛韦高五倍，活性比青蒿酸高近八倍。此外，杂种6a / b具有出色的抗疟活性（EC50 = 5.9 / 3.7 nM），优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。优于青蒿琥酯酸（EC50 = 8.2 nM）和氯喹（EC50 = 9.8 nM）。总的来说，大多数提出的基于胸醌-青蒿素的杂种均表现出优异的生物活性（抗癌，抗疟和抗病毒），并且具有低毒性/高选择性的特点。
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