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Acinetobacter baumannii OmpA Is a Selective Antibiotic Permeant Porin
ACS Infectious Diseases ( IF 4.0 ) Pub Date : 2017-12-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsinfecdis.7b00168 Ramkumar Iyer 1 , Samir H. Moussa 1 , Thomas F. Durand-Réville 1 , Ruben Tommasi 1 , Alita Miller 1
ACS Infectious Diseases ( IF 4.0 ) Pub Date : 2017-12-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsinfecdis.7b00168 Ramkumar Iyer 1 , Samir H. Moussa 1 , Thomas F. Durand-Réville 1 , Ruben Tommasi 1 , Alita Miller 1
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OmpAAb is a conserved, abundantly expressed outer membrane porin in Acinetobacter baumannii whose presumed role in antibiotic permeation has not been clearly demonstrated. In this report, we use a titratable heterologous expression system to express OmpAAb in isolation and demonstrate selective passage of small molecule antibiotics through OmpAAb. ETX2514, a recently discovered broad-spectrum β-lactamase inhibitor, in combination with sulbactam, is currently in clinical testing for the treatment of drug-resistant A. baumannii infections. We demonstrate that ETX2514 permeates OmpAAb and potentiates the activity of sulbactam in an OmpAAb-dependent manner. In addition, we show that small modifications in the structure of ETX2514 differentially affect its passage through OmpAAb, revealing unique structure-porin-permeation relationships. Finally, we confirm the contribution of OmpAAb to bacterial fitness using a murine thigh model of A. baumannii infection. These results, combined with the high sequence homology of OmpA across Acinetobacter spp., suggest that optimization of antibiotic entry through OmpAAb may prove to be a feasible medicinal chemistry design strategy for future antibacterial discovery efforts.
中文翻译：
鲍曼不动杆菌OmpA是一种选择性的抗生素渗透性孔
OmpA Ab是鲍曼不动杆菌中一种保守的，表达丰富的外膜孔蛋白，其推测在抗生素渗透中的作用尚未明确证实。在本报告中，我们使用可滴定的异源表达系统单独表达OmpA Ab，并证明小分子抗生素通过OmpA Ab的选择性传递。ETX2514是一种最近发现的广谱β-内酰胺酶抑制剂，与舒巴坦合用，目前正在临床治疗耐药性鲍曼不动杆菌感染。我们证明ETX2514渗透的OmpA抗体并增强在OmpA的舒巴坦的活性抗体依赖的方式。此外，我们显示，ETX2514结构的微小修饰会差异性地影响其通过OmpA Ab的通道，从而揭示出独特的结构-孔蛋白-渗透关系。最后，我们使用鲍曼不动杆菌感染的小鼠大腿模型确认OmpA Ab对细菌适应性的贡献。这些结果，再加上不动杆菌属中OmpA的高序列同源性，表明优化通过OmpA Ab进入抗生素可能是未来抗菌研究工作的可行药物化学设计策略。
更新日期：2017-12-20
中文翻译：
鲍曼不动杆菌OmpA是一种选择性的抗生素渗透性孔
OmpA Ab是鲍曼不动杆菌中一种保守的，表达丰富的外膜孔蛋白，其推测在抗生素渗透中的作用尚未明确证实。在本报告中，我们使用可滴定的异源表达系统单独表达OmpA Ab，并证明小分子抗生素通过OmpA Ab的选择性传递。ETX2514是一种最近发现的广谱β-内酰胺酶抑制剂，与舒巴坦合用，目前正在临床治疗耐药性鲍曼不动杆菌感染。我们证明ETX2514渗透的OmpA抗体并增强在OmpA的舒巴坦的活性抗体依赖的方式。此外，我们显示，ETX2514结构的微小修饰会差异性地影响其通过OmpA Ab的通道，从而揭示出独特的结构-孔蛋白-渗透关系。最后，我们使用鲍曼不动杆菌感染的小鼠大腿模型确认OmpA Ab对细菌适应性的贡献。这些结果，再加上不动杆菌属中OmpA的高序列同源性，表明优化通过OmpA Ab进入抗生素可能是未来抗菌研究工作的可行药物化学设计策略。
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