Because the receptor tyrosine kinase c-Met plays a critical role in tumor growth, metastasis, tumor angiogenesis, and drug resistance, the c-Met axis represents an attractive therapeutic target. Herein, we report the first preclinical characterization of SCC244, a novel, potent, and highly selective inhibitor of c-Met kinase. SCC244 showed subnanomolar potency against c-Met kinase activity and high selectivity versus 312 other tested protein kinases, making it one of the most selective c-Met inhibitors described to date. Moreover, this inhibitor profoundly and specifically inhibits c-Met signal transduction and thereby suppresses the c-Met–dependent neoplastic phenotype of tumor and endothelial cells. In xenografts of human tumor cell lines or non–small cell lung cancer and hepatocellular carcinoma patient-derived tumor tissue driven by MET aberration, SCC244 administration exhibits robust antitumor activity at the well-tolerated doses. In addition, the in vivo antitumor activity of SCC244 involves the inhibition of c-Met downstream signaling via a mechanism of combined antiproliferation and antiangiogenic effects. The results of the current study provide a strong foundation for the clinical investigation of SCC244 in patients with tumors harboring c-Met pathway alterations. Mol Cancer Ther; 17(4); 751–62. ©2017 AACR.

中文翻译：

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SCC244 (Glumetinib) 的临床前评估，一种新型、有效且高度选择性的 c-Met 抑制剂在 MET 依赖性癌症模型中

因为受体酪氨酸激酶 c-Met 在肿瘤生长、转移、肿瘤血管生成和耐药性中起着关键作用，所以 c-Met 轴代表了一个有吸引力的治疗靶点。在此，我们报告了 SCC244 的首次临床前表征，SCC244 是一种新型、有效且高度选择性的 c-Met 激酶抑制剂。SCC244 显示出针对 c-Met 激酶活性的亚纳摩尔效力和与 312 种其他测试蛋白激酶相比的高选择性，使其成为迄今为止描述的最具选择性的 c-Met 抑制剂之一。此外，该抑制剂可显着且特异性地抑制 c-Met 信号转导，从而抑制肿瘤和内皮细胞的 c-Met 依赖性肿瘤表型。在 MET 畸变驱动的人类肿瘤细胞系或非小细胞肺癌和肝细胞癌患者来源的肿瘤组织的异种移植物中，SCC244 给药在耐受性良好的剂量下表现出强大的抗肿瘤活性。此外，SCC244 的体内抗肿瘤活性涉及通过联合抗增殖和抗血管生成作用的机制抑制 c-Met 下游信号传导。当前研究的结果为 SCC244 在具有 c-Met 通路改变的肿瘤患者中的临床研究提供了坚实的基础。摩尔癌症治疗; 17(4); 751-62。©2017 AACR。SCC244 的体内抗肿瘤活性涉及通过联合抗增殖和抗血管生成作用的机制抑制 c-Met 下游信号传导。当前研究的结果为 SCC244 在具有 c-Met 通路改变的肿瘤患者中的临床研究提供了坚实的基础。摩尔癌症治疗; 17(4); 751-62。©2017 AACR。SCC244 的体内抗肿瘤活性涉及通过联合抗增殖和抗血管生成作用的机制抑制 c-Met 下游信号传导。当前研究的结果为 SCC244 在具有 c-Met 通路改变的肿瘤患者中的临床研究提供了坚实的基础。摩尔癌症治疗; 17(4); 751-62。©2017 AACR。