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The Magic of Crystal Structure-Based Inhibitor Optimization: Development of a Butyrylcholinesterase Inhibitor with Picomolar Affinity and in Vivo Activity
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-12-22 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01086 Urban Košak 1 , Boris Brus 1 , Damijan Knez 1 , Simon Žakelj 1 , Jurij Trontelj 1 , Anja Pišlar 1 , Roman Šink 1 , Marko Jukič 1 , Marko Živin 2 , Adrian Podkowa 3 , Florian Nachon 4 , Xavier Brazzolotto 4 , Jure Stojan 5 , Janko Kos 1 , Nicolas Coquelle 6 , Kinga Sałat 3 , Jacques-Philippe Colletier 6 , Stanislav Gobec 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-12-22 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01086 Urban Košak 1 , Boris Brus 1 , Damijan Knez 1 , Simon Žakelj 1 , Jurij Trontelj 1 , Anja Pišlar 1 , Roman Šink 1 , Marko Jukič 1 , Marko Živin 2 , Adrian Podkowa 3 , Florian Nachon 4 , Xavier Brazzolotto 4 , Jure Stojan 5 , Janko Kos 1 , Nicolas Coquelle 6 , Kinga Sałat 3 , Jacques-Philippe Colletier 6 , Stanislav Gobec 1
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The enzymatic activity of butyrylcholinesterase (BChE) in the brain increases with the progression of Alzheimer’s disease, thus classifying BChE as a promising drug target in advanced Alzheimer’s disease. We used structure-based drug discovery approaches to develop potent, selective, and reversible human BChE inhibitors. The most potent, compound 3, had a picomolar inhibition constant versus BChE due to strong cation−π interactions, as revealed by the solved crystal structure of its complex with human BChE. Additionally, compound 3 inhibits BChE ex vivo and is noncytotoxic. In vitro pharmacokinetic experiments show that compound 3 is highly protein bound, highly permeable, and metabolically stable. Finally, compound 3 crosses the blood–brain barrier, and it improves memory, cognitive functions, and learning abilities of mice in a scopolamine model of dementia. Compound 3 is thus a promising advanced lead compound for the development of drugs for alleviating symptoms of cholinergic hypofunction in patients with advanced Alzheimer’s disease.
中文翻译：
基于晶体结构的抑制剂优化的魔力：具有皮摩尔亲和力和体内活性的丁酰胆碱酯酶抑制剂的开发
大脑中丁酰胆碱酯酶（BChE）的酶活性随阿尔茨海默氏病的发展而增加，因此将BChE归类为晚期阿尔茨海默氏病的有希望的药物靶标。我们使用基于结构的药物发现方法来开发有效的，选择性的和可逆的人类BChE抑制剂。最有效的化合物3由于与阳离子B相互作用强，因此与BChE具有皮摩尔的抑制常数，这是由其与人BChE的复合物的晶体结构解析得出的。另外，化合物3离体抑制BChE并且是无细胞毒性的。体外药代动力学实验表明，化合物3具有高蛋白结合性，高渗透性和代谢稳定性。最后，化合物3跨越血脑屏障，并且在东pol碱痴呆模型中改善了小鼠的记忆，认知功能和学习能力。因此，化合物3是用于开发减轻晚期阿尔茨海默氏病患者的胆碱能功能减退症状的药物的有希望的先进先导化合物。
更新日期：2017-12-22
中文翻译：
基于晶体结构的抑制剂优化的魔力：具有皮摩尔亲和力和体内活性的丁酰胆碱酯酶抑制剂的开发
大脑中丁酰胆碱酯酶（BChE）的酶活性随阿尔茨海默氏病的发展而增加，因此将BChE归类为晚期阿尔茨海默氏病的有希望的药物靶标。我们使用基于结构的药物发现方法来开发有效的，选择性的和可逆的人类BChE抑制剂。最有效的化合物3由于与阳离子B相互作用强，因此与BChE具有皮摩尔的抑制常数，这是由其与人BChE的复合物的晶体结构解析得出的。另外，化合物3离体抑制BChE并且是无细胞毒性的。体外药代动力学实验表明，化合物3具有高蛋白结合性，高渗透性和代谢稳定性。最后，化合物3跨越血脑屏障，并且在东pol碱痴呆模型中改善了小鼠的记忆，认知功能和学习能力。因此，化合物3是用于开发减轻晚期阿尔茨海默氏病患者的胆碱能功能减退症状的药物的有希望的先进先导化合物。
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