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Assembly of High-Potency Photosensitizer–Antibody Conjugates through Application of Dendron Multiplier Technology
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2017-12-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00678 Francesca Bryden 1 , Antoine Maruani 2 , João M. M. Rodrigues 3 , Miffy H. Y. Cheng 3 , Huguette Savoie 3 , Andrew Beeby 4 , Vijay Chudasama 2 , Ross W. Boyle 3
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2017-12-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00678 Francesca Bryden 1 , Antoine Maruani 2 , João M. M. Rodrigues 3 , Miffy H. Y. Cheng 3 , Huguette Savoie 3 , Andrew Beeby 4 , Vijay Chudasama 2 , Ross W. Boyle 3
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Exploitation of photosensitizers as payloads for antibody-based anticancer therapeutics offers a novel alternative to the small pool of commonly utilized cytotoxins. However, existing bioconjugation methodologies are incompatible with the requirement of increased antibody loading without compromising antibody function, stability, or homogeneity. Herein, we describe the first application of dendritic multiplier groups to allow the loading of more than 4 porphyrins to a full IgG antibody in a site-specific and highly homogeneous manner. Photophysical evaluation of UV–visible absorbance and singlet oxygen quantum yields highlighted porphyrin–dendron 14 as the best candidate for bioconjugation; with subsequent bioconjugation producing a HER2-targeted therapeutic with average loading ratios of 15.4:1. In vitro evaluation of conjugate 18 demonstrated a nanomolar photocytotoxic effect in a target cell line, which overexpresses HER2, with no observed photocytotoxicity at the same concentration in a control cell line which expresses native HER2 levels, or in the absence of irradiation with visible light.
中文翻译：
高能光敏剂-抗体的组装通过Dendron倍增剂技术的应用而结合
利用光敏剂作为基于抗体的抗癌治疗药物的有效载荷，为一小撮常用细胞毒素提供了一种新颖的替代方法。然而，现有的生物缀合方法与增加抗体载量而不损害抗体功能，稳定性或均质性的要求是不相容的。在本文中，我们描述了树突状乘法基团的首次应用，以允许以位点特异性和高度均一的方式将4种以上的卟啉上样至完整的IgG抗体。紫外可见吸收和单重态氧量子产率的光物理评估突出显示了卟啉-树枝状分子14是生物共轭的最佳候选物。并随后进行生物共轭，产生靶向HER2的治疗药物，平均载量比为15.4：1。缀合物18的体外评估显示了在目标细胞系中过表达纳摩尔分子的光细胞毒性作用，该细胞过度表达HER2，而在表达天然HER2水平的对照细胞系中，或者在没有可见光照射的情况下，在相同浓度下未观察到光细胞毒性。
更新日期：2017-12-20
中文翻译：
高能光敏剂-抗体的组装通过Dendron倍增剂技术的应用而结合
利用光敏剂作为基于抗体的抗癌治疗药物的有效载荷，为一小撮常用细胞毒素提供了一种新颖的替代方法。然而，现有的生物缀合方法与增加抗体载量而不损害抗体功能，稳定性或均质性的要求是不相容的。在本文中，我们描述了树突状乘法基团的首次应用，以允许以位点特异性和高度均一的方式将4种以上的卟啉上样至完整的IgG抗体。紫外可见吸收和单重态氧量子产率的光物理评估突出显示了卟啉-树枝状分子14是生物共轭的最佳候选物。并随后进行生物共轭，产生靶向HER2的治疗药物，平均载量比为15.4：1。缀合物18的体外评估显示了在目标细胞系中过表达纳摩尔分子的光细胞毒性作用，该细胞过度表达HER2，而在表达天然HER2水平的对照细胞系中，或者在没有可见光照射的情况下，在相同浓度下未观察到光细胞毒性。
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