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Mtb PKNA/PKNB Dual Inhibition Provides Selectivity Advantages for Inhibitor Design To Minimize Host Kinase Interactions
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-12-01 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00239 Tiansheng Wang 1 , Guy Bemis 1 , Brian Hanzelka 1 , Harmon Zuccola 1 , Michael Wynn 1 , Cameron Stuver Moody 1 , Jeremy Green 1 , Christopher Locher 1 , Aixiang Liu 2 , Hongwu Gao 2 , Yuzhou Xu 2 , Shaohui Wang 2 , Jie Wang 2 , Youssef L. Bennani 1 , John A. Thomson 1 , Ute Müh 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-12-01 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00239 Tiansheng Wang 1 , Guy Bemis 1 , Brian Hanzelka 1 , Harmon Zuccola 1 , Michael Wynn 1 , Cameron Stuver Moody 1 , Jeremy Green 1 , Christopher Locher 1 , Aixiang Liu 2 , Hongwu Gao 2 , Yuzhou Xu 2 , Shaohui Wang 2 , Jie Wang 2 , Youssef L. Bennani 1 , John A. Thomson 1 , Ute Müh 1
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Drug resistant tuberculosis (TB) infections are on the rise and antibiotics that inhibit Mycobacterium tuberculosis through a novel mechanism could be an important component of evolving TB therapy. Protein kinase A (PknA) and protein kinase B (PknB) are both essential serine-threonine kinases in M. tuberculosis. Given the extensive knowledge base in kinase inhibition, these enzymes present an interesting opportunity for antimycobacterial drug discovery. This study focused on targeting both PknA and PknB while improving the selectivity window over related mammalian kinases. Compounds achieved potent inhibition (Ki ≈ 5 nM) of both PknA and PknB. A binding pocket unique to mycobacterial kinases was identified. Substitutions that filled this pocket resulted in a 100-fold differential against a broad selection of mammalian kinases. Reducing lipophilicity improved antimycobacterial activity with the most potent compounds achieving minimum inhibitory concentrations ranging from 3 to 5 μM (1–2 μg/mL) against the H37Ra isolate of M. tuberculosis.
中文翻译：
Mtb PKNA / PKNB双重抑制为抑制剂设计提供了选择性优势，可将宿主激酶的相互作用降至最低
耐药性结核（TB）感染正在上升，通过一种新颖的机制抑制结核分枝杆菌的抗生素可能是不断发展的结核病治疗的重要组成部分。蛋白激酶A（PknA）和蛋白激酶B（PknB）都是结核分枝杆菌中必不可少的丝氨酸-苏氨酸激酶。在激酶抑制方面拥有广泛的知识基础，这些酶为抗分枝杆菌药物的发现提供了一个有趣的机会。这项研究的重点是同时针对PknA和PknB，同时提高了对相关哺乳动物激酶的选择性窗口。化合物具有强大的抑制作用（K iPknA和PknB都为≈5 nM）。鉴定了分枝杆菌激酶特有的结合袋。填补这一空白的替代品导致与多种哺乳动物激酶的选择相差100倍。降低亲脂性可提高抗分枝杆菌的活性，最有效的化合物对结核分枝杆菌的H37Ra分离株的最低抑制浓度范围为3至5μM（1-2μg/ mL）。
更新日期：2017-12-01
中文翻译：
Mtb PKNA / PKNB双重抑制为抑制剂设计提供了选择性优势，可将宿主激酶的相互作用降至最低
耐药性结核（TB）感染正在上升，通过一种新颖的机制抑制结核分枝杆菌的抗生素可能是不断发展的结核病治疗的重要组成部分。蛋白激酶A（PknA）和蛋白激酶B（PknB）都是结核分枝杆菌中必不可少的丝氨酸-苏氨酸激酶。在激酶抑制方面拥有广泛的知识基础，这些酶为抗分枝杆菌药物的发现提供了一个有趣的机会。这项研究的重点是同时针对PknA和PknB，同时提高了对相关哺乳动物激酶的选择性窗口。化合物具有强大的抑制作用（K iPknA和PknB都为≈5 nM）。鉴定了分枝杆菌激酶特有的结合袋。填补这一空白的替代品导致与多种哺乳动物激酶的选择相差100倍。降低亲脂性可提高抗分枝杆菌的活性，最有效的化合物对结核分枝杆菌的H37Ra分离株的最低抑制浓度范围为3至5μM（1-2μg/ mL）。
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